2.6.1 概述

随着免疫和生化等诊断技术的不断进步，我国自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）的发现率逐渐升高，这也同国内业界对此病的认识及诊断水平的提高有关。自身免疫性肝炎是一种累及肝脏实质的特发性疾病，它的确切病因不明，缺乏特征性的形态学表现，以界面性肝炎（interface hepatitis）同时不伴其它肝病的典型改变为特征。临床上，AIH以波动性黄疸、高γ-球蛋白血症、循环中存在自身抗体、女性易患等为特点，该病一般对糖皮质激素治疗反应良好，提示AIH具有异常自身免疫的发病基础。

二十世纪四十年代的首次相关报道，将自身免疫性肝炎描述为一种特发性的难治性肝脏炎性疾病，表现为高蛋白血症和黄疸反复发作。直到1950年才第一次将其认定为特发性自身免疫性疾病，好发于年轻女性，表现为肝硬化、肝脏浆细胞浸润和高γ球蛋白血症。二十世纪六十年代Page及同事发现可以根据特异性的血清免疫学指标将这部分病人分类，并证明使用6-巯基嘌呤治疗可以改善临床症状、降低血清γ球蛋白水平。Whittingham将这种疾病与慢性活动性肝炎和系统性红斑狼疮进行鉴别，并首次提出了自身免疫性肝炎这一名词。1973年，Rizzetto发现慢性活动性肝炎患者体内存在着针对肝细胞微粒体成份和肾小管上皮的自身抗体。1987年首次提出了自身免疫性肝炎的正式分类；同年，Manns及同事在传统的自身抗体血清检测为阴性的病例中发现，近30%的患者存在抗可溶性肝抗原（SLA）/抗肝胰抗原（LP），并建议将其定义为自身免疫性肝炎3型。

AIH的病因及发病机制与以下因素相关。

1. 药物 多种药物可以诱发自身免疫性肝损害，如氟烷、肼苯哒嗪、抗惊厥药（如苯巴比妥、苯妥英钠、痛痉宁）等。替尼酸（tienilic acid）是一种用于治疗高血压的利尿剂，人们发现该药在少数用药者中可诱发与药物剂量无关的肝损害。研究表明，该药导致的肝炎患者血中多有抗肝-肾微粒体抗体2 (anti-liver-kidney microsome 2，抗-LKM2)，该抗体导致了肝细胞的损害。据推测，该抗体产生的机制为替尼酸被细胞色素P450代谢活化为替尼酸的硫氧化物，后者与P450-2C9及其它肝抗原共价结合，导致酶的失活以及抗P450-2C9抗体的产生。具体机制目前还不清楚，但药物半抗原系统学说现已是比较公认的假说。

2. 病毒感染 人们已经观察到丙肝病毒（hepatitis virus C，HCV）与2型AIH的发生有关系，抗LKM1抗体阳性的患者血中86%有抗HCV抗体。更重要的是，人们已经发现HCV的基因组与P450ⅡD6、GOR-47以及单纯疱疹病毒I（HSV-I）有同源性。将该基因给予一个基因上具有易感性的宿主，则可以增加自身抗体的量，并刺激自身免疫反应的产生。此外，病毒感染可以刺激内源性干扰素的释放，而干扰素具有促进人类白细胞抗原（HLA）在肝细胞表面的表达、阻断T抑制细胞的功能以及促进自身抗体产生的作用。在HDV感染的患者中发现了许多自身抗体，最典型的是LKM3抗体。

3. 遗传学 AIH的易感性与第6条染色体上的主要组织相容性抗原（major histocompatibility complex，MHC）α类相关。34%~82%患者的组织相容性抗原为HLA-A1、HLA-B8、HLA-DR3；其次是HLA-DR4，约43%。HLA抗原的存在还与自身免疫性肝病的临床亚型有关。1型AIH中HLA-DR3阳性者占52%，DR4阳性者占42%，HLA-B8与DR3紧密相连，二者同时阳性者占94%。在2型AIH中，HLA-B14、HLA-DR3和C4A-Q0则更多见。

在诸多内源性（遗传）和外源性（药物、病毒）因素中，抗原如何在肝细胞表面得以表达，并被免疫系统识别，发病的具体机制还不很清楚。概括的讲，在基因上，具有对AIH易感性的人群暴露于某些特定的环境因子（如病毒、理化因素等）后，触发了一系列直接抗肝脏抗原物质的自身免疫反应过程，引起了肝脏的进展性、坏死性炎症，最终可导致肝脏的纤维化和肝硬化。

AIH在HLA-B8和DR3的人群中发生率高，有这些遗传背景的人主要分布在南欧，其次是西欧和北美，发病率约为0.69/10万；在亚洲尚未见关于发病率方面的报道。AIH行肝移植的比例在欧洲为2.6%，在美国为5.9%。近期为数不多的流行病学研究发现，AIH的发病率和特点因地域不同差别很大，1型AIH在欧洲和北美白种人中的年发病率为0.1~1.9/10万人口，在日本该型的发病率却较低；2型AIH在欧洲南部发病率较高；以抗SLA/LP阳性为显著特点的3型AIH也是在欧洲发病率较高。HLA亚型在不同人种中意义不同，HLA-DR3和DR4是欧洲和北美白种人1型AIH的主要危险因素，HLA-DR4则是日本病人的主要危险因素。女性好发，女性发病率与男性之比为3.6:1。所有年龄段和人种均为易感者。

确诊但未经治疗的病例发生肝硬化的比例接近40%。在进展为肝硬化的患者中，54%的病例2年内发生食道静脉曲张，20%的病例因食道静脉曲张破裂出血死亡。转氨酶持续高于正常10倍以上的病例或转氨酶高于正常5倍以上合并血清γ-GT高于正常2倍以上的病例，如未经治疗，其10年死亡率为90%。病理学研究证实AIH是加重肝硬化的危险因素，17%的萎缩性肝炎患者5年内发展为肝硬化；82%的桥样坏死或多腺泡坏死病例5年内发展为肝硬化，其死亡率高达45%。而那些中等危险因素的病例，即转氨酶升高不到正常10倍或转氨酶升高不到正常5倍同时血清γ-GT升高不到正常2倍的患者，15年内有49%发展为肝硬化，因暴发性肝衰死亡的病例约为10%；普通肝硬化18年以上的病例中有11%患肝细胞肝癌，而在这部分患者中13年就有29%发生癌变。通过免疫抑制治疗，有65%的患者可在18个月内在临床、生化及病理检查等各方面得以缓解，3年内则可提高到80%。经治疗的病例20年生存率可达80%，与此形成鲜明对照的是未经治疗的病例10年生存率仅为10%。尽管免疫抑制是治疗AIH的重要手段，但仍有9%的患者在维持治疗中病情恶化；13%的患者因药物副作用而被迫提前终止药物治疗；13%的患者无明显疗效。在症状缓解而终止治疗的病例中，74%~85%三年内复发。

2.6.2 临床表现

本病以女性多见，约占80%，发病年龄分布呈双峰型，常见于青春期（15岁~24岁）和绝经期。起病大多缓慢，就诊时可能已发病数月或两年以上。最常见的症状是乏力不适、恶心、食欲减退；其它有厌食、右上腹不适或疼痛、体重减轻、皮肤瘙痒、关节肌肉疼痛、皮疹、发热等。但有10%的患者无任何症状。最常见的体征是黄疸，还有肝肿大、蜘蛛痣、脾大、腹水等。

很多AIH患者可以长时间没有任何临床症状，可能出现的临床表现与其它类型的慢性肝炎很难区分。常见的主诉如：易疲劳（85%），各种黄疸的表现（77%，如巩膜黄染、大小便颜色变化），右侧中上腹部疼痛（48%），瘙痒（36%），厌食（30%），多发肌肉疼痛（30%），腹泻（28%），持续发热（18%）。月经异常（89%）的表现包括月经初潮延迟、月经周期不规律以及闭经等。在后期主要表现为门脉高压和肝性脑病，前者的症状包括腹水以及食道静脉曲张破裂出血。

2.6.3 病理和病理生理表现

AIH的病理学表现无显著特异性，但它对诊断及严重性的判断至关重要。因此，肝活检的病理学检查结果仍然是诊断AIH的重要标准之一，也是判断疾病预后的最主要指标。

AIH的病理学特点主要是单核细胞侵犯肝小叶的界板和汇管区，并侵入小叶，导致门脉周围或界板周围碎屑样坏死，有时也可见到门脉-门脉或门脉-小叶中央区的桥样坏死。

在一些严重的病例，尤其是一些临床急性发作的患者，常常可以见到严重的小叶性肝炎，伴有桥样坏死、重度活动性炎症、大量浆细胞浸润以及肝细胞的玫瑰花结形成。除了最轻的类型以外，几乎所有的AIH都可见到不同程度的纤维化。在进展性AIH，尤其是未经有效治疗的患者，增生的纤维连接门脉和小叶中央区（“架桥”），分隔肝小叶，假小叶形成，最终导致肝硬化。在自发缓解的患者或药物诱导缓解的患者，门脉区的坏死和纤维化可逆转为一般的炎症改变；如果已经发展为肝硬化，则转变为静止期。

部分患者表现为重叠综合征，AIH和原发性胆汁性肝硬化（PBC）及原发性硬化性胆管炎（PSC）可能同时出现，即AIH的组织学改变伴有PBC或PSC的血清学改变（抗线粒体抗体阳性等）。自身免疫性胆管病也称自身免疫性胆管炎（autoimmune cholangitis）和免疫性胆管病（immune cholangiopathy），AIH和原发性硬化性胆管炎的组织学改变可同时出现。

在免疫系统的发展过程中，个体是通过对抗自身反应T和B细胞来进行自我保护的，很多研究均支持拟态学说：即易感性个体也是一种环境因素，它提供了共享宿主的同源性抗原，这些共享的同源性抗原导致了交叉反应和自身耐受性降低，从而诱发针对宿主组织的免疫反应。在触发机制启动和疾病发作之间可能有一个很长的延迟期，当自身免疫性疾病的临床症状出现时，这些环境因素可能还存在，也可能已消失。

先天的易感性是由多种因素所决定的，包括编码在主要组织相容性复合体上的HLAs、免疫球蛋白和T细胞受体分子。1型AIH与HLA-DR3和HLA-DR4血清型相关联，AIH的HLA-II型易感性对位基因位于DRB1，在白种人中是DRB1*0301和DRB1*0401。不同人种的易感性对位基因不同，例如，日本患者中绝大多数DR4的对位基因是DRB1*0405。这些对位基因如何导致AIH患者的易感性尚未完全清楚，但在白种人病例中，患病的危险因素似乎与DRB1*0301和DRB1*0401对位基因携带的HLA-II型抗原结合槽中的氨基酸序列有关。

细胞免疫和体液免疫均参与了针对肝细胞的自身免疫性损害，是由可以识别自身抗原的CD4⁺辅助T细胞介导的。环境中的细胞介质如干扰素（INF）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素（IL）-2可以诱导不同的效应细胞进行分化。CD8⁺细胞毒T细胞参与了细胞和体液介导的AIH的自身免疫反应。抗体依赖的细胞毒性活性引导抗体攻击唾液糖蛋白受体，这是一种肝细胞膜蛋白。自然杀伤细胞存在于正常的肝组织中，它可能通过在肝细胞上的Fas配体的表达以及其Fc受体与抗原-抗体复合物的结合而参与损伤肝脏细胞。

2.6.4 诊断方法

2.6.4.1 病史和体征

在病史的询问中，应注意患者有无饮酒史、长期接触毒物史、即往输血史，以排除有其它原因引起的肝病。AIH在临床症状和体征上无特异性表现，很难与急、慢性病毒性肝炎鉴别。

阳性体征取决于病程和病情，当明确诊断时常见的体征包括肝脏肿大（78%）和黄疸（69%），脾脏肿大可见于合并或不合并门脉高压的病例（分别为56%和23%），腹水（20%）和肝性脑病（14%）并不常见，但一旦出现常提示已合并肝硬化，食道静脉曲张（8%）很少为最初的临床表现，皮肤表现如痤疮、满月面容、女性多毛症、色素过度沉着纹、黄斑瘤以及蜘蛛痣等极为罕见，男性患者偶见乳腺发育。

2.6.4.2 实验室检查

1. 肝功能检查 大多数AIH患者症状和肝功能是与肝脏病变一致的。血中转氨酶通常<500u/L。有近80%患者的免疫球蛋白是增高的，这是AIH患者的特点之一，其中以IgG增高最明显。在2型AIH中，IgA是正常或降低的，这可以与1型AIH相区别。

2. 免疫血清学检查 AIH患者中可测到多种自身抗体，其测定对于AIH的诊断、临床分型具有至关重要的作用。

（1）抗核抗体（anti-nuclear antibody，ANA）：ANA是AIH最常见的抗体之一，主要在DNA和组蛋白中检出，可与多种重组核抗原起反应，是肝细胞损伤的标志，9%~14%的AIH患者中ANA阳性。抗双链DNA抗体在AIH中的阳性率为34%。据分析，抗双链DNA的阳性代表了肝细胞的损伤，该抗体阳性的患者对治疗反应不佳。因此用ELISA测定抗双链DNA有助于判断AIH的预后。在ANA阳性的AIH患者中，抗单链DNA抗体阳性率为85%，此抗体的出现与临床表现以及其它实验室检查结果没有明显关系。ANA并不具有特异性，不仅可见于AIH，也可见于系统性红斑狼疮（SLE）、药物诱导的SLE、类风湿关节炎、血管炎、多发性肌炎、干燥综合征、混合性结缔组织病、线性硬斑病等。

（2）抗平滑肌抗体（smooth muscle antibody，SMA）：SMA可以同多种细胞骨架成分起反应，如F-肌动蛋白（F-actin）、肌球蛋白（myosin）、韧带纤维蛋白（desmin）、微管蛋白（tubulin）、vimentin等。有作者认为高滴度的抗肌动蛋白对AIH具有特异性。SMA是1型AIH最主要的抗体，它经常与ANA同时存在，仅有26%的病例SMA单独存在。SMA的平均滴度是1:160，有20%的患者仅为1:40，但同时ANA为阳性时也支持AIH的诊断。

（3）抗肝-肾微粒体抗体（anti-liver-kidney microsome antibody，anti-LKM）：抗LKM有三种亚型。①抗-LKM1：在AIH中检出率较低（3%~4%）。它的靶抗原是细胞色素P450ⅡD6（CYP2D6），这是一种由肝细胞表达的酶。临床上LKM1阳性且滴度较高的患者大多为年轻的女性，病情比较严重。在HCV感染时，抗-LKM1的滴度往往较低，患者年龄较大，女性并不多见。②抗LKM2：临床发现，该抗体阳性的45例患者均为替尼酸诱发的肝炎，抗-LKM2对替尼酸有特异性。③抗-LKM3：主要见于丁型肝炎病毒（HDV）感染的患者。10%~15%的HBV/HDV患者血清中可测出抗-LKM3抗体。有研究者测定了81例HBsAg携带并伴有HDV感染的患者，该抗-LKM阳性率为13%。在急性HDV感染、单纯HBV感染（无HDV感染）或无HBV感染者，则测不到该抗体。

（4）唾液酸糖蛋白受体（asialoglycoprotein receptor，ASGPR）抗体：ASGPR是一种肝细胞膜上的跨膜蛋白。AIH患者有88%是ASGPR抗体阳性，可见于每一个亚型，并提示该抗体与炎症的活动程度密切相关。经过免疫抑制剂治疗后，治疗有效的患者ASGPR抗体减少；免疫抑制剂治疗无效的患者，ASGPR抗体无明显变化；停药后复发的患者则明显升高。在急、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、原发性胆汁性肝硬化和非肝病自身免疫性病患，虽然也能测出ASGPR抗体，但阳性率均很低。

（5）抗可溶性肝抗原抗体（antibody against soluble liver antigen，抗-SLA）：可溶性肝抗原（SLA）可能是肝细胞胞质的成分。凡抗-SLA阳性者其血清中均不存在ANA和抗-LKM1，有部分抗-SLA阳性的患者血清中甚至检测不出任何其它自身抗体。抗-SLA阳性者多为年轻女性，有高免疫球蛋白血症。转氨酶升高的幅度与疾病的活动度和治疗情况有关，碱性磷酸酶大多超出正常范围。所有患者对免疫抑制剂治疗反应良好。表现为转氨酶下降，肝组织学改善。随着肝脏炎症活动度的下降，抗-SLA滴度随之下降。常规的直接和间接免疫荧光染色不能测出抗-SLA。根据以上发现，Manna认为抗-SLA阳性代表了AIH的一个新的亚型，即第3型。

（6） 抗肝-胰抗体（anti-liver-pancreas）、抗肝脏细胞溶质抗原I型（anti-liver cytosol antigen type I，anti-LC1）：这些均为AIH的较为特异的抗体，但由于临床中未应用，所以在这里不详细介绍。

2.6.4.3 诊断流程

AIH的诊断流程见图2-6-1。

（见后面）

2.6.4.4 诊断依据

AIH的诊断依据主要包括以下内容。

（1）高免疫球蛋白血症：以IgG升高为主。

（2）血清生化学改变：血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，ALP不高或轻度升高。

（3）自身抗体的检测阳性：如ANA、SMA、LKM、SLP、ASGPR等阳性。

（4）组织病理学检查：门脉周围和界板区的碎屑样坏死，淋巴细胞、浆细胞浸润，伴有或不伴有门脉-门脉或门脉-小叶中央区的桥样坏死，小叶性肝炎等。

（5）排除其它原因导致的肝病：如各种病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、α₁-抗胰蛋白酶缺乏、Wilson氏病等。对合并有其它自身免疫性疾病的患者，应仔细鉴别有无重叠综合征。

（6）免疫抑制剂治疗有效。

1992年，国际AIH组织关于AIH的定义、诊断标准、临床分型以及治疗效果的评价等，均作了详细的定义。在诊断标准方面分为确诊和疑诊两种情况，并分别制定了若干条内容（表2-6-1）。同时，还制定了一个诊断AIH的评分系统，包括必需项目和附加项目两个部分。该评分系统对于诊断标准的量化和对于疑难病例的诊断具有重要的意义（表2-6-2、表2-6-3）。

表2-6-1 AIH的国际诊断标准

表2-6-2 诊断AIH评分系统的必需项目表