毛一雷 卢欣 桑新亭 王秀荣 钟守先

中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院 外科

*本研究由北京协和医院科学研究基金（I455203）资助

[摘要] 目的 近期国外研究提示患者术后或创伤早期所需摄入的能量比以往估计的要低，国内少有相应的临床研究进行验证，本试验的目的是通过前瞻、随机、对照临床研究来评价术后早期患者允许性低热量摄入的临床应用。方法 42例术后患者随机分为实验组（18 kcal*kg-1*d-1）和对照组（28 kcal*kg-1*d-1），于术前1天及术后1、3、5天分别检查血常规、肝功能和肾功能，于术后4天补液中监测液后血糖和胰岛素干预情况，并同时观察感染指标、有效住院时间和相关住院费用。结果 两组患者在术后4天虽然热量摄入明显不同，但未影响血红蛋白及肝功能等血清学指标；对照组空腹血糖及输液后血糖在术后1、3天有显著增高；胰岛素干预量为实验组的4倍；但有效住院时间无明显差异；实验组相关治疗费用明显降低。结论 本研究在国内证明了术后短期允许性低热量补给不影响患者的血生化指标和营养状态，同时避免了高血糖，减少胰岛素的干预，可能降低并发症的发生，并存在显著的经济效益。术后应急期低热量摄入同样适用于国人。
[关键词] 肠外营养；手术；低热量摄入；临床研究

Permissive underfeeding in post-operative patient: a prospective, randomized, controlled clinical trial MAO Yilei, LU Xin, SANG Xinting, WANG Xiurong, ZHONG Shouxian. Department of Surgery, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, PUMC Hospital, Beijing 100730, China 
[Abstract] Objective It has recently been proven that the energy needed for the post-operative patients is less than that was estimated before, and few clinical study has been done concerning this issue domestically. The aim of the present study was to evaluate the clinical use of permissive hypocaloric intake in patient via a prospective, randomized, controlled trial. Methods Forty-two patients were randomly accessed post-operatively into control group with 28 kcal*kg-1*d-1 and experimental group with 18 kcal*kg-1*d-1 intravenous intake. Blood routine test, liver and renal functions were measured 1 day before and 1, 3, 5 day post operation. The blood glucose level, insulin intervention, infectious complications, hospital stay, and relevant cost were also evaluated. Results Hypocaloric intake in the experimental group post-operatively did not influence the hemoglobin level, liver function, and other indicators in the serum. The fasting blood glucose and glucose levels after infusion, as well as the volume of insulin intervention were significantly higher in the control group during 4 days of parenteral nutrition. Experimental group had lower relevant hospital cost, while two groups had similar duration of hospital stay. Conclusion The present study has indicated that permissive hypocaloric intake shortly after surgery does not influence the patient nutritional statues, but avoids to some extent the hyperglycemia, reduces the intervention of insulin, which may result the reduced rate of infectious complication and increase the cost effectiveness. Permissive hypocaloric intake thus is also suitable for the patients in this country.
[Key words] Parenteral nutrition; Operation; Hypocaloric intake; Clinical trial

对于外科术后病人，肠外营养供热标准在目前不同的专业及教科书籍中各不一致，但一般范围均在30 kcal*kg-1*d-1左右。国外近期的各种研究提示，术后早期的低热量补给能为患者带来益处[1, 2]；其实在国内外科临床实践中，已有将术后患者热量补给下调的趋势，但少有根据国内患者术后早期需求设计的前瞻、随机、对照的临床研究，来证实或否定这种“低热量”补给。我们在此前曾引进“允许性摄入不足”（permissive underfeeding）的概念[3]，现设计并实施了允许性低热量摄入和标准能量摄入对比的临床研究。

材料与方法

一般资料

病例选自2003年1月至2004年11月期间在我院进行大中型手术的普通外科和胸外科患者共42例，年龄在20~70周岁，体重在51~75kg之间，以避免体重过大而造成的热量计算失衡。选择的患者中需排除下列病变或疾病状态：胰腺疾病、糖尿病、术后机械通气辅助呼吸、休克、必须使用镇静药、甲状腺功能亢进或减低、长期服用影响代谢的药物、神经内分泌肿瘤或内分泌肿瘤等的患者，以排除由于上述疾病或病症所引起的对胰岛素分泌、机体代谢及各种内分泌紊乱的影响。

研究方法

1．调查方法：入选的外科手术患者随机分入对照组和允许性热量摄入不足的实验组，前者根据体重在术后4天连续给予28 kcal*kg-1*d-1肠外营养补充，后者予18 kcal*kg-1*d-1补给，两组总输液量基本相同，同时补充电解质、微量元素和维生素。在术后4天内不予进食，输液中脂肪供能占总补给热量的30~40%，抗生素一律化入生理盐水中。患者于术后第5天起开始进食，同时酌情减少输液量，随之结束研究阶段。
2．调查内容：于手术前1天及术后1、3、5天分别抽血检查血常规、肝功能和肾功能，检测对比内容包括血红蛋白的改变、白细胞值、总蛋白及白蛋白水平、血清肝酶水平等。患者于术前及术后1、3、5天分别检测输液前的空腹血糖。两组患者在术后1~4天的输液时间内，每瓶输液后均检测血糖水平，无论是对照组还是实验组，如血糖高于8.6 mmol/L均补充胰岛素予以干预，尽量使血糖控制在8.6 mmol/L至正常范围内，并记录当日胰岛素干预总量。观察两组术后的感染情况，包括呼吸系统、伤口、腹腔内、静脉插管和泌尿系统感染；纪录伤口裂开和不愈情况。
纪录患者的有效住院天数，计算方法如下：从术前1天计算至拆线日为止；如拆线前出院者计算至出院当日；如拆线后有感染等并发症者，住院天数按治疗并发症时间实算。同时计算两组患者住院期间相关费用，此费用应除去各自手术费用、基本疾病特殊用药费用等与肠外营养无关的花费，如患者出现感染并发症，则治疗该感染所用的额外费用包括在相关费用内。
3．退出标准：凡出现以下情况均须退出本研究：患者和家属要求退出、不能耐受试验、试验对患者产生明显不良影响、研究中必须应用干预试验结果的药物或治疗等情况。

统计学分析

采用SPSS 10.0软件包进行数据统计，结果以Mean±SD来表达，p<0.05为显著差异。

结 果

一、一般情况
两组患者年龄、性别、体重等一般情况基本相仿，根据实验要求，年龄均在20~70岁之间，体重在75kg以下，两组患者所患疾病类似，基本上是腹部和胸部大中型手术后的患者，其中以肝占位为主，两组一般情况具有可比性（见表1）。患者在整个临床研究的过程中没有出现不耐受或不良反应，研究中未使用干扰结果的药物和治疗。所有患者均顺利完成临床研究，无中途退出者。
二、血红蛋白及白细胞的变化
应用常规热量输入的患者和应用允许性低热量摄入的患者术后1~5天血红蛋白均有不同程度的下降，其中术后3天下降的量接近20g/L，其后又有回升，但两组间不存在显著差异。两组患者术后的白细胞值均有明显上升，在术后第一天达到高峰后逐日下降至正常，组间无明显差异（见表2）。低热量的补充并未影响到术后血红蛋白和白细胞的反应。
三、肝肾功能的变化
两组患者术后的总蛋白和白蛋白水平均有一定程度的下降，其中白蛋白在术后一天因创伤打击，虽经外源性补给，其水平仍降至正常水平低线以下，两组在此指标上无显著差异。值得注意的是，在术后第5天允许性低热量摄入组的白蛋白水平有进一步下降趋势，而此时创伤打击的急性反应期已基本过去（图1）。正像预料的那样，外科手术后患者，尤其是肝术后的患者于术后1~3天血清肝酶的水平有一个明显增高过程，但组间无差异（图2）。两组患者在术前和术后肾功能均在正常范围。研究过程中分别有一例对照组和一例实验组患者出现轻度的低钾和低钠，很快得到纠正，它们的平均值均在正常范围内。术后应急期低能量供给并不影响肝肾功能及电解质的变化。
四、空腹血糖及血糖耐受情况
两组患者由于热量摄入明显不同，术后第一天对照组空腹血糖（无胰岛素干预下）比允许性低热量摄入组有显著增高（p<0.05），平均值达11 mmol/L左右，至术后第3天实验组空腹血糖仍明显高于对照组（p<0.05），术后第5天两组空腹血糖均回落至正常水平（图3）。从血糖耐受情况看，在术后第1天，高热量摄入对照组虽然经胰岛素干预，但每瓶输液后平均血糖水平仍比低热量实验组有明显增高（p<0.05），此趋势维持至术后第2天，在此后连续的补液中，两组血糖各自经胰岛素干预后未显示出差异（图3）。
五、胰岛素干预总量
实验组与对照组在术后4天的连续输液中，需要用胰岛素来控制血糖的总量在两组中显示出相当显著的差异（p<0.05）。高热量摄入的对照组所用的胰岛素总量几乎是允许性低热量摄入组的4倍（图4）。
六、感染情况
对照组中有1例切口感染，试验组中无切口感染；两组均未出现腹腔内、静脉插管感染及切口裂开或不愈合等并发症；试验组中有1例轻度上呼吸道感染，2天后自愈；泌尿系统感染由于各种影响因素过多，而被排除在对比因素之中。
七、有效住院时间和相关治疗费用
由于两组均经胰岛素干预控制血糖，在本组病例中，术后未出现显著结果差异的并发症，两组有效住院时间无明显不同（图5）。
在除去各自手术费用和特殊治疗费用后，高热量摄入对照组的补液治疗费用明显高于允许性低热量摄入的治疗组（图6）。

讨 论
肠外营养经不断的临床实践和改进已成为外科术后患者标准的支持方法，对预后起到至关重要的作用。迄今，国内出版的专业书籍和教科书中一般均将术后患者，尤其是危重患者的供热范围规定在30 kcal*kg-1*d-1或以上，这是基于以往建立的创伤后能量消耗增加而需增加补充的理论的基础上，其实90年代后大量的基础和临床研究均提示了过高的热量摄入非但达不到营养支持的目的，反而加重了患者的代谢负担，引起高血糖、肝功能损害等代谢紊乱和并发症，由此提出了新的观点，即危重病人或术后病人的允许性摄入不足[1, 2, 4]。此后，国外的临床研究和实践进一步证实了这一理论[5, 6]，如哈佛大学的BID医疗中心一般在危重或术后病人中应用21~23 kcal*kg-1*d-1。其实在国内随着肠外营养的不断实践和改进，也有将供热量主动下调的趋势[7, 8]；而在相当一部分非教学医院或基层医院中，有些从来就未达到过我们的专业书籍中所指导的热量供给标准，遗憾的是在国内迄今尚很少有设计良好的、对照的临床研究来验证或评价这种创伤/手术后低热量肠外营养的优点。
本文通过前瞻、随机、对照临床研究在国内较先探讨了允许性摄入不足的应用情况，并取得了肯定的结论。本研究所采用的葡萄糖的输入量是按照生理状态下肝脏经糖衍生合成葡萄糖的量来设定的，又根据糖供热比例占总热量的30~40%来推算机体在创伤情况下所需要接受的低限热量供应，对一60~70 kg左右体重的患者推算出的供热量约为18 kcal*kg-1*d-1，依此设定为实验组的供热量，这也符合国外相关临床研究所提供的热量范围。对照组根据28 kcal*kg-1*d-1的标准供热量提供。根据允许性摄入不足的供热理论，在患者术后早期全身性炎症反应较重时提供低热量，而当创伤程度下降时，热量供应应恢复至正常，故两组试验期为术后1~4天。研究结果发现，虽然实验组摄入的热量明显低于对照组，但两组术后1、3、5天所检测血红蛋白量和白细胞值均无明显差异，同时，术后的允许性摄入不足也并未影响机体恢复过程中血清肝脏酶水平的变化，两组有相似的恢复曲线。在总蛋白和白蛋白的变化中也未显示出差异，但值得注意的是，在术后第5天实验组白蛋白水平开始偏离对照组，有下降的趋势，这可能表明在术后第5天机体的创伤和炎症应急程度已明显下降，此时患者若仍未进入交替的肠内营养阶段，应适当将热量补充调整至正常，以避免热量供给不足。从总体上看，术后早期的低热量补给至少没有影响患者的一般情况和肝功能变化。
允许性摄入不足的益处则显示在进一步的调查中，当检测非胰岛素干涉情况下两组的空腹血糖时，发现对照组术后1天及3天的空腹血糖明显高于实验组；进一步调查两组血糖耐受情况时发现，虽然两组均经严格的胰岛素干预来控制血糖，但在术后1天对照组输液后的血糖水平明显高于实验组。以往的理论已明确证明，术后患者短期内血糖增高可造成各种并发症，尤其能引发术后的各种感染[9, 10]，出于伦理上的原因本研究的设计无法让对照组血糖自由升高，但即使在空腹血糖和经胰岛素干预的补液后血糖的变化中已经看到术后高热量补给的缺点。预料之中的是，对照组的胰岛素干预量显著高于实验组，几近后者4倍。可以想象倘若对对照组的血糖不加干预将留下明显的增加并发症的隐患。
本研究还在循证医学上作了一些探讨，对两组的有效住院时间进行对比，并未发现显著差异，可能是因为对照组的血糖同时也经过严格控制，未使其并发症升高并能如期出院。但本组病例中仍能发现对照组中有一例切口感染，推测如例数进一步扩大，可能会在并发症上看出差异。两组除去各自手术费及特殊治疗费后，相关费用存在显著差异。道理很简单，因为术后高热量供给还耗费了更多的热量制剂，而允许性低热量补给在对术后患者无害有益的前提下，还可能节省医疗开支，提高经济效益。
总之，本研究在国内证明了术后短期内允许性低热量补给并未改变患者的各项血生化指标及营养状态，同时在这创伤应急及激素拮抗明显的阶段中，避免了过多的外源性热量补给所造成的代谢负担和血糖调节失控，可能降低相关并发症的发生率。本研究的结果证明了这种术后低热量的供给同样适用于国人，并存在显著经济效益，为今后创伤应急期热量供应的调整奠下一定的基础。

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