毛一雷 童俊翔

 

 

中国医学科学院　中国协和医科大学

北京协和医院 肝脏外科

 

　　*通讯作者

 　　毛一雷

 　　北京 东城区 帅府园1号

 　　北京协和医院 外科

 　　北京100730

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　　我国是肝细胞肝癌的高发区，在我国的肝细胞肝癌中，有超过90%同乙肝感染、乙肝后肝硬化密切相关。据2008年4月中华人民共和国卫生部公布的数据，虽然经乙肝疫苗的努力近年来国人乙肝病毒的携带率有所下降，但是仍占总人口的7.18%，在我国庞大的人口基础上，这一百分比就代表了近9,300万人目前在我国是乙肝携带者，数字非常惊人，我们占了全世界三分之二的乙肝感染患者。庞大的乙肝携带者群体使得我国相关的医疗工作者至少在近50年内面临着繁重的医疗技术任务和医疗资源负担。大量的乙肝后肝硬化造成了与之相关的肝癌的发生比率居高不下，国际卫生组织（WHO）至少有两次统计数据提示，世界上每新增两例肝细胞肝癌，就有一例发生在中国。这一局面一方面为我们带来了挑战，另一方面也为相关的医务工作者带来了机遇，因为在我国对肝癌领域里做出的贡献，将会直接对世界上的肝癌诊治的结局带来影响。

　　虽然目前已有了肝移植的手段来治疗中小肝癌，其5年存活率还是令人满意的，但实际上，绝大部分肝癌患者不适合进行肝移植或者被有限的供体数量所限制。在我国，通过肝移植来治疗的肝癌数仅占肝癌总数的5%以下。因此手术切除目前在中国国情下还是大部分肝癌患者的首选治疗方案。

　　由于在国内，我们所面对的肝癌患者有一大部分同时合并肝硬化或其它不同程度的肝功能损害；同时由于在我国目前的医疗状况下，患者被确诊为肝癌时肿瘤大多已发展到中晚期，也即我们遇到的患者的肿瘤体积通常是比较大的，这使得临床外科医师在手术前对患者的肝脏功能储备进行准确的评估显得尤为重要。

　　术前良好的评估系统有时在很大程度上影响患者的预后。有些时候剩余肝功能不够的患者在评估不良的状态下进行了切除手术，造成了一些死亡率和高并发症发生率；另一些其实还有机会切除的巨大肝脏占位，由于评估系统不够完善，手术医师没有把握而放弃了手术治疗。这个问题在我国肝外科界尤其突出。日本的学者在三维肝脏功能评估方面原来是走在前面的，但交流发现，由于他们目前所直接面对的大肝癌/大肝占位切除的病例日益减少，使该套术前评估系统没有得到进一步更好的发展。

　　临床外科医师通常只是根据患者手术前的整肝功能情况，结合占位在肝内的解剖位置，综合以往的临床经验来决定是否进行手术切除或手术切除方案，这存在着明显的缺陷和医院级别的限制。近年来使用的CT三维成像技术，能在显示肝内主要血管和肿瘤关系的基础上计算出剩余肝的体积，但由于在肝脏病变情况下体积还代表不了功能，故惜存不足。目前最新的研究方向是设立一套三维的功能型的肝脏评估系统，在模拟手术切除范围的基础上能反映出剩余肝脏的功能，并最后用以推算出手术风险，给临床医师以参考。这可能会是此领域里一个明确的进步，本文将就北京协和医院在此方面的工作，简要点评该领域国内外近年来的进展。

　　Child评分自1964年诞生以来在相当长的一段时间里为临床肝功能评估树立了标准。然而，随着医学技术的发展，这一方法逐渐不能满足临床工作的需要。首先，Child评分只能评估全肝功能，对于安全的手术切除范围缺乏提示意义；其次，对于胆红素、白蛋白以及凝血酶原时间这些指标选择了便于记忆和推广的数值作为分界点降低了其准确性；再者，这五项在评价肝功能或预后时所占的权重其实并不一致；对于腹水和肝性脑病的严重程度的判断缺乏客观、严密的方法；其他影响预后的因素，如食管胃底静脉曲张及破裂岀血、血清肌酐等因素也未被纳入其中。

　　吲哚青绿15分钟滞留试验（incyanine green 15 retention， ICG R15）是令一种评估全肝功能储备的方法。药物经静脉注射进入患者体内，与血浆蛋白结合，通过载体介导的途径由肝脏排入胆道，既不被代谢分解，也不通过肝肠循环。由于肝细胞对ICG的清除较快，因而ICG R15的升高主要见于肝脏灌注减低的情形，如肝硬化引起的肝内动静脉分流和肝血窦血管化（sinusoidal capillarization），前者会降低肝脏的实际灌注，而后者则阻止了白蛋白等大分子蛋白的自由扩散并由此导致ICG结合蛋白的摄取降低。

　　日本学者以ICG R15为基础 ，结合腹水和胆红素等因素，建立了一套临床综合评估体系，用于术前安全切除范围的评估，在日本国内得到了广泛的认可。香港大学玛丽医院的经验也证明了ICG R15在预测术后肝功能衰竭方面与之前的方法相比有着较明显的优势。

　　各国学者业已总结出了不同种族人群的肝脏体积（或重量）与体重（或体表面积）之间的计算公式。活体肝移植的经验告诉我们，全肝30%～35%的剩余体积对于供体是较为安全的。一般意义上认为40%的估计标准肝体积（Estimated standard liver volume， ESLV）或移植物受体体重比（graft to recipient weight ratio，GRWR）为0.8%的供肝对受体是必需的。小于这一低限则容易发生小肝综合征，目前已有报道的肝移植术后存活的体积极限为受体体重的0.59%。

　　随着计算机技术的逐渐发展，基于CT图像的术前模拟三维肝切除技术已经日趋成熟，目前已经可以精确地判断门脉各分支的供血区域以及三支肝静脉的回流区域，并准确地描述肿瘤与临近血管、胆管的位置关系，进而可以准确地计算出解剖性肝切除后的剩余肝体积。

　　然而，CT告诉我们的仅仅是体积，而非功能。轻到中度的肝硬化、脂肪肝等肝脏实质病变在CT影像中较难被发现并得到准确的评估。因次，在香港，活体肝移植供体的术前评估中，肝脏穿刺组织学检查依然是常规术前项目，在合并肝脏实质病变的肝脏肿瘤安全切除范围的评估中仍需要更多地依赖临床医师的个人经验。

　　去唾液酸糖蛋白受体（Asialoglycoprotein Receptor， ASGPR）广泛存在于哺乳动物肝细胞表面，在肝炎、肝硬化等病理状态下会显著减少。用放射性核素标记ASGPR的特异性配体，采用SPECT技术可以定量地反映ASGPR的功能状态及其在肝脏的三维分布。针对ASGPR的特异性显像剂包括99mTc-NGA、99mTc-GSA、99mTc-LSA等，其中，99mTc-GSA是稳定性最好也是应用最为广泛的。

　　根据99mTc-GSA的SPECT图像，可以得到评价肝脏功能储备的参数和肝脏功能的三维分布，进而可以根据术前预定切除范围计算剩余肝脏的功能。

　　找到能够精确反映全肝功能的参数是计算剩余肝脏功能的前提。以往的基于99mTc-GSA功能显像数据的计算方法包括两大类：1）、以HH15和LHL15为代表的半定量比值方法：这类方法计算简便，应用最多，但其计算过程存在较大的随机性，且不能被用于计算肝脏局部的功能，因而无法精确计算剩余肝脏功能；2）、建立多室药代动力学模型，通过非线性曲线拟合的方法得到受体浓度[R0]、受体总数Rtotal、最大清除率GSA-Rmax等参数，但此类方法计算过程过于复杂，只适于部分患者，因而无法满足临床实际的需要。北京协和医院肝脏外科在总结现有计算方法的基础上，通过较为简单的两室药代动力学模型得到了新的评价参数：摄取指数（uptake index，UI），其计算过程稳定可靠，且具有明确的生理学意义（肝脏摄取99mTc-GSA的能力），是较为理想的术前肝功能储备评估参数。

　　如果只从影像学角度来看，99mTc-GSA SPECT重建图像描绘的就是肝脏功能的三维分布，并且在不存在门脉和肝静脉瘤栓的情况下，从SPECT重建图像上观察到的肝脏功能的三维分布与CT重建得到的肝脏体积的三维分布是基本一致的。因而，在技术层面上，获取剩余肝脏功能的比例并将其与全肝功能结合得到剩余肝脏功能的绝对值并不存在难以克服的困难。问题在于，影像科医师通常只能根据肝叶间的界限来划定切除范围，而外科医师的手术方案则需要综合考虑多方面因素，二者很多时候并不完全一致。出于这点考虑，北京协和医院肝脏外科已经在着手开发基于99mTc-GSA SPECT数据的三维立体模拟手术系统，以辅助肝脏外科医师在术前制定更加合理的手术方案，评估手术风险。

　　总之，在肝脏较大占位切除手术前，对患者术后肝脏功能储备进行较准确的评估非常重要。我们目前尚在使用的术前全肝功能指标与临床经验的结合，以及通过CT进行剩余肝脏体积的计算都存在着一定程度上的缺憾，有待改进。三维重建的肝脏功能性的剩余肝评估可能是一个有前途的方式，目前尚未完全成熟，希望以后将为肝脏切除手术提供有价值的参考依据。

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