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文献进展
胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2013源自：中华肝脏病学杂志
胆汁淤积性肝病是一组以胆汁淤积为主要表现的临床常见疾病。近年来，对该病的诊断治疗取得迅速进展。2009年《中华实验和临床感染病杂志（电子 版）》与《中国肝脏病杂志（电子版）》编辑部组织国内部分专家对相关资料进行整理分析，形成了《胆汁淤积瓶病诊断治疗专家共识》。
胆汁淤积瓶病的诊断治疗受多种因素的影响，应在规范化基础上进行个体化治疗以达到最佳治疗效果。随着相关临床证据的不断积累，专家委员现对《共识》的部分内容进行更新。
本《共识》是基于目前胆汁游积性肝病的诊断治疗最新成果，遵照循证医学的原则编写的，共识依据的循证医学级见表1。
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胆汁游积性肝病的定义：胆汁淤积性肝病是各种原因引起的胆汁形成、分泌和（或）胆汁排泄异常引起的肝脏病变'根据病因可分为肝细胞性胆汁淤积、胆管性胆汁淤 积及混合性胆汁游积。胆汁淤积持续超过6个月称为慢性胆汁游积。生物化学指标方面，建议AKP水平髙于l^ULN，并且GGT水平髙于3倍ULN可诊断胆 汁游积性肝病。
常见成人胆汁淤积性肝病的病因分类⑵：见表3。
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成人胆汁淤积性肝病的诊断流程：疑似胆汁淤积初步诊断步骤如下（图1）。
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图1 成人胆汁游积性肝病的诊断流程
（1）询问病史、既往史、家族史、药物治疗史和酒精摄入情况，
（2）体格检查；
（3）腹部超声、CT检査’以除外肝外胆管阻塞，必要时可行EUS检查以评价远端是否存在胆道梗阻；
（4）MRCP对于未能解释的胆汁淤积患者可以进行，ERCP应该用于髙度选择的病例，如果预期没有治疗需要，MRCP或EUS应优先于ERCP，这是由于ERCP相关并发症的发生率和病死率高于EUS及MRCP；
（5）实验室检査包括肝功能、肝炎病毒血清学标志物检查以及筛査肝病自身抗体等；
（6）对于未能解释的肝内胆汁淤积或AMA阴性患者可考虑肝活组织病理学检查。
推荐：
（1）详细的病史和体格检査是重要的（III）
（2）超声、CT是鉴别肝内、肝外胆汁游积的一线无创性成像方法（III）；
（3）对于慢性肝内胆汁淤积的成人患者血清AMA检测是必需的（III）；
（4）MRCP、EUS，ERCP肝活组织麵学检査等是可以考虑的更进一步检査（II）。
二、胆汁游积性肝病的治疗
1.病因治疗：针对导致胆汁游积性肝病的不同原因进行有针对性的治疗。
2.药物治疗；
（1）UDCA： 多数胆汁淤积性肝病可以通过服用UDCA达到这一治疗目标。UDCAt51可以促进内源性胆酸排泌，改变BA的组成，增加亲水性胆酸的比例，保护肝细胞和 胆管细胞免受有毒性胆酸的毒害，阻止疏水性胆酸对线粒体膜的干扰，抑制肝细胞凋亡，显著改善血清肝功能结果的同时可以改善肝组织学特征，阻止肝纤维化、肝 硬化、食道静脉曲张的进一步发展，延长患者的生存时间。
（2）SAMe：SAMe是存在于人体组织的一种生理活性分子，是由SAMe合成酶催化蛋氨酸和ATP而合成的。SAMe在肝脏内通过转甲基作用增加膜磷脂的生物合成，增加膜流动性并增加Na+-K+ATP酶活性，加快胆酸转运，同时通过转巯基作用，增加生成细胞内主要解毒剂谷胱甘肽和半胱氨酸，增加肝细胞的解毒作用和对自由基的保护作用，生成的牛磺酸可与胆酸结合，增加其可溶性。
研究发现SAMe可调控肝细胞的生长，对肝细胞的凋亡应答也有一定调控作用，还可抗炎和抗纤维化。此外，很多胆汁淤积性肝病患者普遍存在焦虑和抑郁情 绪，SAMe具有情绪调节作用，可以影响多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺的代谢，增加神经递质的合成，以缓解慢性疾病患者的情感障碍。
（3）糖皮质激素和其他免疫抑制剂：糖皮质激素通过阻止细胞因子的产生和黏附分子的表达而限制T淋巴细胞的活化，同时可选择性地抑制B淋巴细胞产生抗体。
硫唑嘌呤在体内分解为巯嘌呤，具有嘌呤拮抗作用，能抑制DNA合成，从而抑制淋巴细胞增殖而产生免疫抑制作用。小剂量的硫唑嘌呤即可抑制细胞免疫。在部分胆汁淤积性肝病患者的治疗中，两者联合应用可减少糖皮质激素的用量，增强疗效，减少不良反应。
3.其他治疗：
（1）ERCP和内镜下治疗：诊断性ERCPm在过去对于怀疑PSC的诊断是标准选择，在仅进行诊断性ERCP检査时，并发症的发生率很低，但当镜下干预如球囊扩张、内镜下乳头肌切开及支架植人时其并发症的发生率升髙到14%以上。
（2） 肝移植术：肝移植术可显著改善晚期胆汁淤积性肝病患者的生存期1@。移植指征与其他原因所致肝衰竭相同：生活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患者，或由于难 治性腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于I年的患者，应到肝移植中心进行评估。
（3）血液净化治疗：胆汁淤积性肝病在不同程度上存在自身抗体及免疫复合物’与疾病的发生发展有一定的相关性。此外，胆汁游积导致一些物质在体内蓄积，导致瘙痒等症状，甚至造成神经系统、心脏和肾脏等器官的继发性损伤。
利用血液净化技术，淸除体内致病物质和有害物质，有可能改善病情或缓解症状。目前应用于胆汁淤积性疾病治疗的人工肝支持手段主要有PE、PSH和MARS等方法，主要应用于胆汁掀积性肝病患者出现重度黄疽或严重瘙痒症的治疗。
瘙痒症是肝内胆汁淤积症的常见表现，严重瘙痒显著影响患者的生活质量。导致瘙痒的原因尚不清楚，可能与胆汁淤积的某些物质在体内蓄积影响了神经传导有关。
应用血浆置换、血浆吸附或分子吸附再循环等血液净化手段，可以明显缓解胆汁淤积的瘙痒症状，对药物治疗无效或药物治疗禁忌的患者可考虑应用（III）。
尽管血浆置换能够清除血液循环中的自身抗体和免疫复合物，但没有证据表明血浆置换能改善自身免疫相关的胆汁淤积性疾病的病程和预后。
对于出现重度黄疸或肝衰竭的胆汁淤积性肝病，可选择非生物型人工肝或生物型人工肝进行支持’可缓解病情进展或作为肝脏移植的过渡性治疗（III）。
中医中药及其他治疗：
①胆汁游积性肝病属于中医黄疸病的范畴。湿热内蕴中焦，熏蒸肝胆，肝失疏泄，胆汁外溢，是基本病因病机。病位主要在肝胆、脾胃，病久亦可及肾。常用淸热利湿、活血化疲、凉血、倾等施辨证论治是主要原则。
②GALLE-DONAU是由一萘乙酸和甲基苯甲醉烟酸酯组成的复方制剂’其作为水相/固相双相胆汁分泌促进药，具有促进生理性胆汁分泌的特点，同时，GALLE-DONAU具有良好的抗炎作用，通过减轻汇管区、毛细胆管的炎性水肿，有利于缓解肝内胆汁淤积。
三、常见胆汁淤积性肝病的治疗
（一）PBC
PBC是一种慢性胆汁臟性疾病，病程呈进行性，可延续数十年。不同患者病情进展的速度差异很大。过去的十余年间，PBC诊断和处理方面发生了很多变化。更多的患者于早期即被确定，这些患者有许多对内科治疗反应良好。
欧 洲和北美因PBC而行肝脏移植的人数正在下将。PBC患者可能出现疲乏、瘙痒和（或）黄疸症状，PBC的诊断标志是出现AMA，阳性率超过90%，AMA 对于诊断PBC的特异性超过95%.。用间接免疫炎光法检测，滴度>I：40可视为阳性。由于方法学方面的差异，我国大多数肝病中心所采用的最低稀 释度为1：100。
因此，在我国AMA>1：100支持PBC诊断，该最低滴度是否会造成假阴性值得进一步探讨。如果可能，M2型AMA（抗PDC-E2）是另有效的检测指标。非特异性ANA在至少30%的PBC患者血淸中呈阳性。
1.PBC的诊断
需至少符合以下3条标准中的2条以上：
（I）存在胆汁淤积的生物化学表现，主要为AKP水平升高；
（2）特异性自身抗体：①AMA滴度>1：100（国内标准阳性率超过90%，AMA对于诊断PBC的特异性超过95%，②M2型AMA（抗PDC-E2），③特异性ANA：抗SplOO或gp210抗体；
（3）组织学改变：典型改变为非化脓性破坏體管炎以及小叶间胆管破坏。
需要特别指出的是部分患者AMA阴性，但临床表现、肝脏组织学及自然史基本与典型AMA阳性PBC—致，称之为AMA阴性PBC。这些患者几乎抗核抗体和（或）抗平滑肌抗体均阳性。
AMA阳性与阴性人群在组织病理学、免疫学等方面存在轻微差别。线粒体抗原表达于个别AMA阴性及阳性PBC患者胆管上皮细胞的顶侧膜，提示其发病机制相似。
AMA 阴性PBC的诊断需要肝活组织病理学检査证实有PBC典型的胆管损害特点，如果存在肉芽肿则诊断更确切。最近日本的一项大型回頋性研究显示AMA阴性 PBC患者瘙痒较少见，而肝脏以外的自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎和硬皮病）多见。AMA阴性PBC患者IgM水平较阳性患者的低。
2.PBC的治疗
（1）UDCA：长期研究显示，UDCA，13-15mg·kg-1·d-1是PBC患者的治疗选择。最近的研究证实，接受标准剂量（13-15mg·kg-1·d-1）UDCA正确治疗超过10~20年的PBC患者在提高长期生存率方面取得了良好效果，见表4。
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最近的一项meta分析总结了已发表的治疗AMA阴性PBC患者的105篇已发表的报道，仅有52例患者，未观察到AMA阳性PBC与阴性PBC者对UDCA生物化学反应的区别。
（2）UDCA应答欠佳患者的治疗：一项回顾性研究发现，应答欠佳患者以皮肤、巩膜黄染为主要主诉，而应答较好者以体检发现肝功能异常为主。应答欠佳组患者的TBil、AKP和GGT高于应答较好者。
这些结果均提示，应答欠佳组患者可能处于疾病进展期Corpechot等123发现，应答欠佳患者的TBil、AKP和GGT水平高于应答较好者，组织学III一IV期、界面炎及胆管减少的发生率也高于应答组。
另 一项早期研究结果也证实，与生物化学完全恢复正常的患者相比，生物化学部分改善患者的AKP和TBil较高，组织学分期处于IH~IV期的比例更多。应答 欠佳组患者转氨酶水平明显升高，同时伴高血清球蛋白血症及IgG升高。这些特点均符合AIH的临床特征，因此对应答欠佳的患者应考虑重叠AIH的可能。
对UDCA应答欠佳的PBC患者的治疗尚在探索之中。有研究者试用阿托伐他汀、莫西普利、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤及水飞蓟素等进行治疗，但均为淋本量研究，且疗效尚不确定。
2009年欧洲肝病学会的指南建议对UDCA生物化学应答欠佳的无肝硬化（组织学分期I~3期）患者，可考虑给予UDCA联合布地奈德（6-9mg/d）治疗气此外，有研究表明表明对于早期的对UDCA应答不佳的PBC患者，联合应用苯扎贝特治疗可以改善胆汁淤积。
另一项中国的研究表明联合应用非诺贝特治疗UDCA应答不佳的患者可以改善肝脏生物化学指标咖。
（3） 肝移植术：肝移植术可显著改善晚期PBC患者的生存期lMl。移植指征与其他原因所致肝衰竭相同：生活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患者，或由于难治性腹 水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于I年的患者。患者的血清胆红素水平达到6mg/dl（103nmol /L），MELD积分>12或出现难于忍受的瘙痒及骨质疏松导致频繁骨折时应到肝移植中心进行评估。
推荐：
1.PBC患者，包括无症状患者，应使用UDCA（13~15mg？kg*？d1）（ I ）长期治疗（II）。
2.在疾病早期患者和生物化学应答良好的患者，可观察到UDCA良好的长期效果（II），这种生物化学应答应在治疗I年后评估（II）。
对于如何治疗对UDCA生物化学应答欠佳的患者， 目前还没有达成共识。
除外其他原因，表现为血清胆红素水平超过6mg/dl (103 nmol/L)的疾病晚期患者或生活质量不能耐受的失代 偿期肝硬化患者，或由于难治性腹 水和自发性细菌性腹膜炎、 反复静脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短 于I年的患者，应强烈建议行肝移植术。
AMA阴性PBC的诊断需要肝活组织病理学检査证 实有PBC典型的胆管损害特点，与AMA阳性PBC相比对 UDCA的生物化学反应无显著差别(III)。
(二）PBC-AIH重叠综合征的治疗
PBC- AIH重叠综合征的治疗推荐意见主要来自PBC或 AIH的回顾性、非随机研究结果。对于PBC-AIH重叠综合 征患者在使用UDCA治疗时是否同时使 用免疫抑制剂存在争 议气在一项12名诊断为PBC-AIH重叠综合征的患者的队列研究中，使用UDCA治疗24周的生物化学反应和生存率 与159名 单纯患有PBC的患者结果相似。
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在一项17例诊断为重叠综合征的患者接受单独UDCA治疗或UDCA联合免疫抑制剂治疗研究中，随访7.5年，11例单独使用UDCA的患者中，只有3例观察到AIH特征方面的生物化学应答(ALT<2XULN,IgG<16g/L)，其余8例没有应答，纤维化计分升高到4分这个结果说明在大多数已经明确诊断PBC-AIH重叠综合征的患者，UDCA联潍皮MSm治疗可能縣佳的治疗方案。
其他一些免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤，在重叠综合征患者缺乏观察数据，但是在AIH患者中的成功应用使其成为取代糖皮质激素长期免疫抑制治疗的一种很具吸弓丨力的替代药物。对于糖皮质激素有抵抗的患者，其他免疫抑制剂如环孢素A的治疗作用
推荐：
1.关于PBC-AIH重叠综合征的标准化诊断标准仍未确定。现有的诊断标准供参考；
2.—旦确诊PBC，就应当考虑是否存在PBC-AIH重叠综合征，因为对治疗方案存在重要影响；
3.对PBC-AIH重叠综合征患者，联合应用UDCA和糖皮质激素是推荐治疗观点（n)，另一可选方案是：开始单独使用UDCA治疗，在一个适当的时间（如3个月时)，如果没有出现理想的生物化学应答，可以加用糖皮质激素(n)0对于需要长期治疗患者，应当考虑小剂量类固醉治疗。
（三）PSC
1.PSC的诊断
原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种慢性、胆汁淤积性肝脏疾病。其特点是胆管炎症性、纤维化性过程，肝内外胆管均可受累。此疾病可以导致不规则的胆道毁坏，包括多部位胆道狭窄形成。
PSC是一种进展性疾病，最终可以发展到肝硬化和肝功能衰竭。PSC的病因仍不淸楚，但是有证据表明与遗传易感性有关。男：女约为2：1，JLM老人均有发病，但诊断的平均年龄约40岁。超过80%的PSC患者伴发IBD，在大多数病例中诊断为UC。
诊断标准如下：有碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶升髙等胆汁淤积生物化学特征的患者，磁共振胆管造影（MRCP）、内镜逆行胆管造影（ERCP）、经皮肝穿刺胆管造影显示典型的多灶性狭窄和节段性扩张的胆管改变，并除外继发性硬化性胆管炎，即可以诊断PSC。建议对于疑似PSC的患者首先行MRCP，不能确诊时可考虑内镜下逆行胰胆管造影术。
小胆管PSC是PSC的一种变异形式，其特征为：具有典型的胆汁淤积和PSC组织学改变，但胆管造影正常。具有PSC临床和生物化学特点但胆管造影正常的患者，推荐肝活组织病理学检查以除外小胆管PSC。
曾有报道认为小胆管PSC诊断需合并炎症性肠病，但其他研究认为仅有部分小胆管PSC合并IBD，因此合并IBD并非诊断所必需。
2.PSC的治疗
目前尚无治疗PSC的有效药物。治疗的主要目标为PSC的相关并发症，包括：脂溶性维生素缺乏、骨质疏松、大胆管狭窄、胆管痛。肝移植是终末期PSC唯一有效的治疗手段，
（1）UDCA：目前最大样本童的3项随机安慰剂对照研究，分别使用UDCA13~15mg·kg-1·d-1、17-23mg·kg-1·d-1和28~30mg·kg-1·d-1，结果表明UDCA可以改善PSC的生物化学指标，但对于病死率及肝移植率无显著改善。
最近的荟萃分析同样表明UDCA对于PSC的病死率及肝移植率无显著改善。斯堪的纳维亚的一项研究人组患者数达到219人，治疗周期达5年，使用UDCA剂量为17~23mg·kg-1·d-1，结果显示UDCA治疗组的生存率较安慰剂提髙，但与对照组比较，无显著统计学差异閲。
Undor等关于大剂量UDCA（28~30mg·kg-1·d-1）治疗PSC的多中心、随机、双盲、对照研究表明，UDCA组发生主要终点事件的风险是安臌祖的2.3倍（P<0.01），其中发生死亡、肝移植、或达到列人肝移植名单最低标准者是安慰剂组的2.1倍，UDCA组的严重不良事件多于安慰剂组（63%：37%）。因此，对于UDCA是否适用于PSC患者，由于数据有限，目前尚无法给予具体推荐意见。
（2）免疫抑制剂和其他制剂：糖皮质激素和其他免疫抑制剂没有显示出对疾病的活动性或PSC的结局起到改善作用。小的随机、安慰剂对照或试验性研究曾经对免疫抑制剂的作用作了研究，这些药物包括强的松、布地奈德、硫唑嘌呤、环孢素A、氨甲喋呤、他克莫司、己酮可可碱、秋水仙铖及青霉胺等。没有证据表明这些药物有效，所以不推荐用来治疗经典的PSC。
（3）ERCP和内镜下治疗：胆总管“显著狭窄”定义为：胆总管狭窄至直径<1.5mm或肝胆管狭窄至直径<1.0mm。45%-58%的PSC患者在随访中出现显著狭窄。
当胆管存在显著狭窄导致胆管炎、黄疸、瘙痒、右上腹痛或生物化学指标恶化时，需考虑行内镜治疗。研究表明，内镜下治疗胆道狭窄通常能改善肝脏的生物化学指标及瘙痒症状，也能减少胆囊炎复发的危险。
因此，对于有症状的患者可以反复进行主要胆管的内镜下治疗。内镜治疗的常用的方法有括约肌切开、导管或球囊扩张、支架置入等。目前尚缺乏临床随机对照研究以评估内镜治疗的疗效，因此，最佳的治疗策略尚存在争议。
（4）手术治疗：经内镜和（或）经皮治疗效果不佳的显著狭窄患者，如果无肝硬化，建议行手术治疗。外科手术常见的术式包括：胆道旁路术（胆肠吻合术）、切除肝外狭窄胆管、肝管空肠Roux-Y吻合术。尽管单纯的臟旁路术仍在使用，但肝外胆管切除联合肝管空肠Roux-Y吻合术是更好的术式。
近期的研究表明，对尚未进展至肝硬化的PSC行肝外胆管切除联合肝管空肠Roux-Y吻合术的患者，其5年和10年的生存率分别为83%和60%。
（5）肝移植：肝移植是治疗终末期PSC患者的唯一手段，可以治愈进展性疾病。PSC患者肝移植后5年生存率可达85%，但有20%~25%的患者在术后5-10年复发。
推荐意见：
1.有胆汁淤积生物化学特征的患者行MRC或ERCP胆管造影明确PSC诊断，MRC或ERCP正常的患者推荐肝活组织病理雜査以诊断小胆管PSC（I）；
2.血清胆红素升高和（或）瘙痒加重伴有进行性胆管扩张和/胆管炎的患者，建议立即行ERCP以除外显著狭窄。胆管显著狭窄的患者，建议内镜扩张或放置支架，对于内镜治疗不成功应考虑经皮胆管造影扩张胆道或放置支架（II）；
3.内镜和（或）经皮治疗效果不理想的显著狭窄患者如珊硬化，谢义行手术治疗（II）；
4.肝移植在晚期PSC患者中可推荐（II），而且在有胆管细胞不典型增生证据的患者或严重复发性细菌性胆管炎时都应当考虑（II）。
（四）ICP
I.ICP的诊断
ICP为妊娠特有疾病，常发生于妊娠中晚期，临床上以皮肤瘍痒、血清学以肝内胆汁淤积的指标异常、病程上以临床表现及生物化学异常在产后趣肖失或恢复正常为特征1391O其病因及发病机制尚不明确。
ICP发生具有明显的地域性。ICP孕妇产后一般可完全恢复，预后良好，但围产期容易诱发胎儿官内窘迫、早产、新生儿早产、及围产儿死亡。
诊断的基本要点：（1）起病大多数在妊娠晚期，少数在妊娠中期；（2）以皮肤瘙痒为主要表现，程度轻重不等，无皮瘆，少数孕妇可出现黄疸；（3）患者全身状况联合，无明显消化道症状；（4）可伴肝功能异常，主要是血清ALT、AST轻、中度升高；（5）可伴血清胆红素水平升髙，以直接胆红素为主；（（6）分娩后瘙痒及黄疽迅速消退，肝功能迅速恢复正常。确诊ICP可根据临床表现结合血清甘胆酸及总胆汁酸2个指标，血甘胆酸升高>10.75umol/L或总胆汁酸升髙>10umol/L可诊断ICPl。
ICP诊断要求排除其他疾病，包括皮肤疾病、肝胆系统其他疾病，并且通过产后访视复査做出最后诊断。需要排除肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒和ABCB4缺陷症等导致的肝损害，以及自身免疫性慢性活动性肝病。超声检査有助于排除其他严重肝病及肝胆系统结石。
2.ICP的治疗
治疗的目标是缓解瘙痒症状，降低血清总胆汁酸水平，改善肝功能，最终达到延长孕周，改善妊娠结局的目的。
药物治疗主要包括：
（1）UDCA：美国FDA将UDCA列为妊娠期B级药物，可用于治疗妊娠中晚期ICP患者，67%~80%的ICP患者瘙痒减轻、肝功能改善。推荐剂量10~20mg/（kg·d），分三次口服。目前尚未发现UDCA造成人类胎儿毒副作用及围产期远期不良影响的报道，妊娠中晚期使用安全性良好。
（2）SAMe：SAMe为SFDA批准的用于ICP治疗的药物。国内的荟萃分析表明SAMe可以改善某些妊娠结局，如降低剖宮产率，延长孕周等，可以改善肝脏生物化学指标。UDCA标准治疗后癌痒症状改善不明显，可选择SAMe或联合治疗。推荐剂滴注每日lg，口服每日I-2g。尚未发现对胎儿的毒副作用和对新生儿的远期不良影响。
（3）地塞米松：地塞米松在改善症状和生物化学指标、改善妊娠结局方面疗效不确切，应慎重应用。主要应用在妊娠34周前，估计在7天之内可能发生早产的ICP患者，或病情严重需计划终止妊娠的促胎肺成熟。推荐剂量地塞米松6mg，每12小时I次，共4次。
孕期前3个月用药的母亲胎儿唇裂的发生风险增高。器官移植病例中有报道胎膜早破和肾上腺功能减退的风险增加。考虑其对胎儿及新生儿的不良影响，不作为ICP的首选治疗。
在药物治疗的同时，还需要注意产科情况。可选择硫酸镁、利托君（retodrine）或钙通道阻滞剂等积极预防治疗早产，促进胎JlA长及胎肺发育，使用维生素Kl预防母儿出血。强调治疗过程中加强胎儿监护，把握终止妊娠时机，对降低围生儿死亡率具有重要意义。
妊娠35周后，若出现病情进展、宫缩不能抑制、胎动异常、胎心率变异消失或无应激试验无反应、羊水胎粪污染等，应把握賴，积极终止妊娠。
3.妊娠期胆汁游积性肝病的药物安全性评价
病情较轻或静止性胆汁淤积性肝病的患者孕期及生产时可能不出现疾病进展。AIH或重叠综合征的患者病情可有变化，孕期甚至是产后可能出现病情活动。
应用强的松土硫唑嘌呤治疗的AIH患者孕期需继续服用，以预防病情反复，病情反复对妊娠的危害大于药物的潜在风险。表6总结了治疗胆汁淤积性肝病的药物。
推荐意见
1.ICP的诊断依据：①妊娠期的瘙痒，②血清ALT升高，血清血甘胆酸或总胆汁酸升高；③排除其他导致肝功能异常或瘙痒的疾病（II）。分娩后肝功能恢复正常有助于ICP的诊断。
2.UDCA可减轻瘙痒症状，改善肝功能（I），可用于妊娠中晚期有症状的患者⑴但无足够证据表明可以减少胎儿并发症（II）。
3.SAMe可以降低剖宫产率，延长孕周，改善肝脏生物化学指标（I），尚未发现对胎儿的毒副作用和对新生儿的远期不良影响（m）。
4.地塞米松在改善症状和生物化学指标、改善妊娠结局方面疗效不确切，主要应用在妊娠34周前，估计在7天之内可能发生早产的ICP患者，或病情严重需计划终止妊娠的促胎肺成熟（III）。
5.强调治疗过程中加强胎儿监护，把握终止妊娠时机（III）。
（五）药物胆汁淤积性肝病
1.药物胆汁淤积性肝病的诊断
药物是引起肝细胞性胆汁淤积的常见原因。药物引起的肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型及混合型，其中大约20%~25%为胆汁游积型，特点是AKP>2×ULN或值R值<2。
药物几乎可以引起所有类型的肝损伤气引起药物性胆汁淤积的常见药物包括血管紧张素转换酶抑制剂、阿莫西林/克拉维酸、冬眠灵、氣丙嗪、红霉素、中草药等。药物在CYP450等药酶的作用下产生的部分代谢产物可与载体蛋白或核酸结合，形成抗原，通过激发自身免疫反应，造成肝细胞膜Na+-K+-ATP酶和毛细胆管膜的Mg2+-ATP酶的活性下降，毛细胆管周围的肌动蛋白纤维受损，影响肝细胞膜的通透性和毛细胆管转运体，导致肝内胆汁酸排泄障碍，损伤肝脏。
药物性肝损伤目前尚无统一的诊断标准。中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组根据急性DIU的主要临床特点，将其诊断线索归纳为：（I）排除肝损伤的其他病因；（2）具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征；（3）肝损伤符合该药已知的不良反应特征。根据上述临床线索，则列出3种DILI的关联性评价：
（1）诊断标准：①有与药物件肝损伤发病规律相一致的潜伏期；②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程；③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤：④再次用药反应阳性。符合以上诊断标准的①+②+③，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊为药物性肝损伤。
（2）排除标准：①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期，②停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复；③有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。如具备第③项，且具备第①、②项中的任何I项，则认为药物与肝损伤无关。
（2）疑似病例：①用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态，②用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或临床证据。对于疑似病例，应采用国际共识意见的RUCAM评分系统进行量化评估。
2.药物性胆汁淤积的治疗
治疗关键是停用和防止重新给予引起肝损伤的药物、属于同一生物化学家族的药物（以防止有相关化学结构的药物间的交叉毒性反应）。同时应尽快清除和排泄体内药物。
保肝药物应尽量简化，应用疗效确切的药物，可选择的药物包括SAMe、UDCA、还原型谷胱甘狀、多稀磷脂酰胆碱等。动物实验表明SAMe可以改善药物性肝损伤时氧化应激状态、线粒体功能陣碍，改善乙酵诱导性细胞色素P450的活性，促进肝脏恢复％。
临床研究表明血液病或肿瘤患者化疗同时加用SAMe与未加用SAMe患者比较肝脏生物化学指标（ALT、AST、TBil、GGT）明显改善，减少了因肝损伤而减少化疗药物剂量、缩短化疗时间的比例。
一项Meta分析显示SAMe可显著降低药物性肝损伤患者的血清总胆红素和ALT水平。熊去氧胆酸可有效治疗DIU，尤其是对胆汁淤积型和混合型患者更为合适。多烯磷脂酰胆碱治疗DIU可以显著减低血淸TBil、ALT，AST、GGT水平则。
皮质激素在药物诱导的胆汁淤积性肝病中可考虑使用，特别是那些有免疫高敏感性证据者'但应监测其相关不良反应。对于药物治疗效果欠佳、病情迁延不愈者，可以酌情考虑人工肝支持治疗气推荐：
1.药物几乎可以引起所有类型的肝损伤，其中20%~25%为胆汁淤积型肝损伤，其特点为AKP>2xULN或R值（R为ALT/ULN与AKP/ULN的比值）<2，预后相对良好。
治疗关键是停用和防止重新给予引起肝损伤的药物、属于同一生物化学家族的药物，多数患者停药后可逐渐恢复，
治疗用药应尽量简化，SAMe治疗药物性肝损伤疗效确切，其他药物可选择UDCA、多稀磷脂酸胆戚等。对于免疫介导的药物性胆汁淤积，可以考虑使用皮质激素治疗。
（六）各型病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病
1.病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病的诊断
各型病毒性肝炎均可引起胆汁淤积型肝炎，分为急性、慢性两型。急性淤胆型肝炎中，以HBV、HEV较为常见。临床表现病初类似急性黄疽型肝炎，如发热、食欲下降、恶心、厌油、乏力，随着症状减轻，黄疸加深并出现皮肤痛痒、灰白便，化验肝功直胆比例占TBil60%，AKP、GGT可明显增髙，相关病毒标志物阳性。
慢性淤胆型肝炎是指在慢性肝炎或肝炎肝硬化基础上出现胆汁淤积的表现，以HBV、HEV重叠感染多见。长时间重度黄疸不退，可导致继发性胆汁性肝硬化，甚至可因肝损伤加重而引起肝衰竭。
2.病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病的治疗
治疗方面首先强调病因治疗，如慢性乙型肝炎患者应积极擴毒治疗，在JfcS础上进行保肝、改善胆汁游积治疗。
除常规保肝药物外，可选择SAMe、UDCA，托尼萘酸、活血化瘀中药制剂研究表明在急慢性淤胆型肝炎患者中应用SAMe、UDCA，有较好的耐受性，退黄效果优于常规保肝治疗―。
2010年的一项大样本、多中心的回顾性研究评估了病毒性肝炎：乙型肝炎和（或）戊型肝炎所致肝内胆汁淤积的中国患者应用SAMe注射液的疗效和安全性，共有16家中心参加，筛选1280例患者，随机入组905例，结果显示SAMe治疗14天，总胆红素降低50%患者比例达37.7%，在戊型肝炎患者中，该比例可提高至58.3%，轻、中、重度胆汁淤积的患者应用SAMe14天均能够有效改善生物化学指标，SAMe2000mg/天较1000mg/天疗效更佳，总体安全性良好。
但多药合用不能额外获益有学者认为，在排除禁忌证情况下，可短程使用肾上腺皮质激素'—项纳人150例慢性游胆型乙型肝炎患者的研究中，随机分为腺苷蛋氣酸组、糖皮质激素组、前列腺素El组、人工肝组，结果显示腺苷蛋氨酸组黄疸消退明显，肝功能和临床症状恢复较快，病程较短，其次是前列腺素El组，人工肝组治疗也很有效，但费用较昂责；糖皮质激素组疗效尚可，但病程较长，且容易并发细菌、真菌感染以及出血等，应惧重使用。
推荐：
1.各型病毒感染均可引起胆汁淤积型肝炎，成人以HBV，HEV为主，长期重度黄疸不退提示预后不良。
2.治疗上可选用SAMe、UDCA以及中西医结合治疗。
3.在排除禁忌证情况下，可短程使用肾上腺皮质激素，但要密切关注其不良反应。
（七）酒精性肝病合并胆汁淤积
1.酒病合并胆汁淤积的诊断
酒精性肝病是因长期大量饮酒所致的肝脏疾病，初期常表现为脂肪肝，进而可发展为酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。各型酒精性肝病均可发生胆汁淤积。
急性酒精性胆汁淤积罕见，酒精性脂肪肝患者也极少发生胆汁淤积。而大约25%慢性酒精性肝病合并肝内胆汁游积，且往往提示预后不良。
酒精性肝病的诊断标准如下：
有长期饮酒史，一年，乙醇摄人量男性>40g/d，女性>20g/d，或2周内有大量饮酒史，乙醇摄人量>80g/d。
临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体质量减轻、黄疸等《随着病情加重，可有神经精神症状和蜘蛛痣、肝掌等表现。
血淸天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、Y-谷氨酰转移酶、总胆红素、凝血酶原时间、平均红细胞容积和缺糖转铁蛋白等指标升高。其中AST/ALT>2、GGT升高和MCV升高为酒精性肝病的特点，而缺糖转铁蛋白测定虽然较特异但临床未常规开展。禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常（但GGT恢复较慢），有助于诊断。
肝脏B型超声或CT检査有典型表现。
排除嗜肝病毒现症感染以及药物，中毒性肝损伤和自身免疫性肝病等。
符合第I、2、3项和第5项或第I、2、4项和第5项可诊断酒精性肝病，仅符合第1，2项和第5项可疑诊酒精性肝病。符合第I项，同时有病毒性肝炎现症感染证据者，可诊断为酒AHtffF病鵂毒餅炎。
2.酒難肝病合并胆汁游积的治疗
酒精性肝病的治疗原则是：戒酒和营养支持，减轻酒精性肝病的严重程度，改善已存在的继发性营养不良和对症治疗酒精性肝硬化及其并发症。戒酒是酒精性肝病最主要的治疗措施，同时应重视营养支持治疗。
常规药物治疗可选择多烯磷脂酰胆碱、甘草酸制剂、水飞蓟类动物实验研究表明SAMe可以减轻酒精引起的线粒体损伤，改善肝功能。
临床研究表明SAMe长期治疗可降低酒精性肝硬化患者的病死率，延长生存期或延迟肝移植'多烯磷脂酰胆械对酒精性肝病患者有防止组织学恶化的趋势。甘草酸制剂，水飞蓟素类、多烯裤脂酰胆减和还原型谷胱甘狀等药物有不同程度的抗氧化，抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生物化学指标ra。
在酒精性肝病中研究最广泛的是激素的使用，但要排除严重肝炎，以及并发胰腺炎、消化道出血、肾衰竭或活动性感染的患者。对于合并胆汁淤积的重症病例推荐使用肾上腺皮质激素治疗，如果使用激素7天内黄疽无消退，提示无应答，应停用激素，避免不良反应发生。
AASLD的酒精性肝病诊疗指南m中推荐的预后评估方法是Maddrey辨别函数（maddreydisoiminantfunction，MDF），MDF=4.6x（患者的凝血酶原时间-对照凝血酶原时间总胆红素）。
激素使用的阈值（MDF评分>32定义为高风险病死率患者）可能存在一个最大限度，超过这个阈值，以减少炎症级联反应的内科治疗可能弊大于利。
当MDF>54的患者比起不处置的患者，使用激素有更高的病死率。应用激素治疗的剂量和疗程在临床试验中是多变的，AASLD指南建议接受40mg/d、使用4周，然后减量维持2~4周或者停药的方案。
中华医学会发布的酒精性肝病诊疗指南未对剂量和疗程提出推荐意见，因为迄今为止的研究大部分都是小样本，而且纳入和排除标准、剂量以及应用的患者人群各不相同，统计的异质性也妨碍了研究者整体的分析结果，可能导致分析的偏倚或混乱。
因此指南建议，将特定患者的数据和临床试验交互进行荟萃分析，分析的结果显示，激素治疗组患者的短期生存率有明显的提高。尽管绝对风险下降不明显，但相对风险降低了30%，激素治疗5例患者可避免I例死亡。
推荐：
1.慢性酒精性肝病合并肝内胆汁游积提示预后不良；
2.戒酒是酒精性肝病最主要的治疗措施，同时应重视营养支持治疗；
3.腺苷蛋氣酸可以改善酒精性淤胆性肝病的的临床症状和生物化学指标，长期治疗可延长生存期或延迟肝移植，多烯辑脂酰胆碱对酒精性肝病患者有防止组织学恶化的趋势，甘草酸制剂，水飞蓟素类、多烯磷脂麵碱和还原型谷胱甘肽等药物有不同程度的抗氧化，抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用’临床应用可改善肝脏生物化学指标，合并胆汁淤积的重症病例，如果MDF评分大于32，且排除胃肠道出血、细菌感染等激素禁忌证，推荐使用肾上腺皮质棘治疗。