乙型肝炎病毒 (Hepatitis B Virus，HBV) 感染后最多的是 HBV 携带者。HBV 携带者命名并不统一，但意义相同，分别有：慢性无症状 HBV 携带者(AsC)、慢性 HBsAg 携带者、无症状 HBsAg 携带者、HBV 携带者等。2010 年版中国《慢性乙型肝炎防治指南》中，将 HBV 携带者分为慢性 HBV 携带者和非活动性 HBsAg 携带者。

 

慢性 HBV 携带者是指血清 HBsAg 阳性，1 年连续随访 3 次以上，血清 ALT 均在正常范围，HBeAg 阳性或阴性，HBV DNA 阳性者。其中一部分人可能发展为肝硬化。因此，对于这部分 HBV 携带者，应积极动员其行肝组织学检查。如肝组织学检查显示，Knodell 肝炎活动指数≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，则需要进行抗 HBV 治疗。

 

非活动性 HBsAg 携带者是指血清 HBsAg 阳性，HBeAg 阴性，抗 -HBe 阳性或阴性，HBV DNA 阴性或低于检测低限，1 年连续随访 3 次以上血清 ALT 均在正常范围者，肝组织学检查显示，Knodell 肝炎活动指数 <4，这部分 HBV 携带者一般不需要进行特别治疗。

 

全世界有超过 3 亿的慢性 HBV 携带者，主要分布在亚洲和西太平洋地区，其中 1/3 -1/4 将发展致肝硬化和肝细胞癌 (HCC)，而 HBV 变异株感染者上述比例更高，全世界 53% 的肝癌与 HBV 感染相关。HBV 引起的慢性肝病大多数无症状，只是在其漫长的感染过程中，间歇出现疲乏感或其它非肝病特定的症状。

 

HBV 感染时肝损害的发生及其严重程度受许多因素影响，HBV 基因组特殊区域（前核心终止密码子，前 S2 启动密码子）和细胞毒性 T 淋巴细胞主要免疫表位的突变，均可影响肝损害的临床经过和病情严重程度。

 

慢性 HBV 携带者是一个相当复杂的群体，其病变谱包括从肝组织正常至肝硬化的不同表现，其感染状态包括免疫耐受的高感染状态至免疫清除的低感染状态。在我国，绝大多数慢性乙型肝炎是由慢性 HBV 携带者病情活动而发病的。

 

慢性 HBV 携带者的形成机制

 

1、易感因素

 

（1）母婴垂直传播 HBsAg 和 HBeAg 双阳性的母亲的新生儿，如不采取预防措施，约有 85% 成为慢性 HBV 携带者。垂直传播包括所有围生期的传播：(1) 经胎盘途径进行的宫内传播；(2) 分娩时由产道污染而传播；(3) 哺乳期的传播。

 

（2）生活密切接触传播 HBV 可存在于乙型肝炎患者和慢性 HBV 携带者的血液、唾液、尿液、乳汁、羊水和阴道分泌物中，除通过围生期传播外，也可通过如母亲一儿童、父亲一儿童、儿童一儿童以及配偶间的密切接触传播。其他如修面、修脚、洗漱用具等也可以引起传播。

 

（3）血液注射传播在预防接种、末梢血化验、施行牙科操作或针灸时，没有作到一人一针一管及医疗用品严格消毒，因而造成医院水平传播也屡见不鲜。

 

（4）机体免疫能力低下如营养不良者、接受免疫抑制治疗者、艾滋病患者，感染 HBV 后虽无乙肝的临床症状，但也不能有效地消除病毒，造成 HBV 长期携带。

 

2、病毒因素

 

（1）病毒变异 HBV 复制存在着逆转录过程，而逆转录酶缺乏校读功能，故 HBV 基因较易发生变异。病毒通过基因变异来改变其抗原结构，使宿主的体液或细胞免疫应答不能有效地作用于变异的病毒株。

 

病毒变异的种类有：

 

基本核心启动子 (Bcp)J C/C 基因点突变：抗 HBe 阳性的慢性 HBV 携带者仅残存少量整合病毒，很少能在血清中检出 HBV DNA，是携带状态的恢复阶段；但有些抗 HBe 阳性的慢性 HBV 携带者仍存在较低水平但相当稳定的病毒血症，血清转换是由于病毒前 C 区 /A83 或 C 区启动子变异所致。

 

前 C/C 基因变异在 HBeAg 阳性慢性 HBV 携带者中罕见，而在抗 HBe 阳性慢性 HBV 携带者中却不少见，可能是在长期感染中自然发生的。慢性 HBV 携带者中 HBV 前 C 区变异与肝损害的严重程度无关，引起慢性 HBV 携带者肝组织炎症活动度和纤维化加重的原因可能是多因素的。

 

S 基因突变：S 基因突变表现为“a”决定簇 AA124-147 中某位点氨基酸残基被替换，从而造成其空间结构和免疫原性的改变，G145R 被认为是最典型的免疫逃避株。(3)X 基因突变：X 基因编码的 X 蛋白具有反式激活转录作用，因此其变异也可能与病毒基因复制表达有关。

 

（2）准种现象对于感染的单一病毒来说，在相对较短的时间内，其核酸的突变可造成体内同时存在基因序列有微小差别的种群，这种现象称为准种。一般认为，准种现象是病毒基因复制过程中突变和宿主免疫力交互作用的结果，机体清除单一基因型的病毒比准种病毒容易。

 

（3）基因整合嗜肝 DNA 病毒都可与 cDNA 整合，造成病毒持续感染。基因整合一方面打乱了病毒编码区，从而使感染细胞借以逃避免疫监视，另一方面必将影响肝细胞 DNA 结构，从而干扰机体的抗病毒作用。有少数 HBV 携带者因 HBV DNA 整合而无法清除。

 

3、宿主因素

 

（1）免疫耐受 婴幼儿 HBV 感染后易成为慢性 HBV 携带者是由于产生了免疫耐受。婴幼儿 HBV 感染后并非全无免疫应答，血清 ALT 升高 2 倍以上者 44%，轻度波动者 43%，始终正常者仅限 13%。只是婴幼儿感染后的免疫应答水平很低，仅少数可清除病毒，80% 以上感染持续而成为慢性 HBV 携带者。

 

（2）免疫抑制成年期感染 HBV，几乎都是亚临床感染或急性肝炎。只是在 AIDS、恶性肿瘤、长期应用糖皮质激素或抗肿瘤药物等免疫抑制的患者中，由于细胞免疫功能降低，易成为慢性 HBV 携带者。由于携带者细胞免疫和体液免疫功能紊乱，不能有效清除 HBV，但也不会导致强烈的免疫损伤。

 

近年来研究表明，慢性乙肝患者的 I 型树突状细胞 (DCI) 和Ⅱ型树突状细胞 (DC2) 的功能均存在缺陷，如 Wang 等发现慢性乙肝患者的外周血 DCI 不仅数量少，而且表达的共刺激分子低于正常人，可能是导致乙肝慢性化的重要原因之一。推测无症状携带者外周血 DC 功能亦存在缺陷，从而导致持续携带状态。

 

（3）遗传背景 即使相同的病毒分离株在感染不同宿主时，其临床表现也有很大差异。因 HBV 感染机体后并不是直接通过细胞毒性作用造成肝组织损伤，而是在 T 细胞介导的细胞或免疫复合物作用下，致肝细胞损害，提示与遗传相关的免疫因素的重要地位。

 

HBV 基因型可分为 A-H 8 种，Kao 等报道 B、C 型为台湾主要流行株，慢性 HBV 携带者中 B 型占主导地位。北美、西欧、澳大利亚等地 HBsAg 阳性检出率 <0.5%，非洲、中东、东南亚等地 hbsag 检出率>2%，我国检出率为 5%-20%，这种地区差异也反映了种族遗传的差异。

 

慢性 HBV 携带者的肝组织病变谱

 

HBV 利用寄居的肝细胞进行复制，但不妨碍细胞代谢，无直接致细胞病变效应，因而不出现明显病变。慢性 HBV 携带者肝组织可无改变，亦可出现由轻微病变至肝硬化的系列肝组织病变谱。

 

笔者既往研究的一组 132 例慢性 HBV 携带者中肝组织有明显病理改变者占 90.2% (119/132)，其中 G1 48.5%(64/132)，G2 34.8% (46/132),G3 6.1% (8/132),G4 0.80-/0(1／132),S0 15.2%(20/132),S1 56.1%(74/132),S2 19.7%(26/132)，S3 9.1%(12/132)。朱陇东等报道的 51 例慢性 HBV 携带者的肝组织病理，71.4%(40/56) 发生程度不等的炎症病理改变。

 

早期发现慢性 HBV 携带者的病理改变确有困难，肝穿刺活检虽可明确病变程度，但对所有 HBV 携带者均开展肝穿刺活检并不现实，而且无法动态了解病情进展，马洪波等报道比较不同纤维化分级（S0-1 组与 S2-3 组）者临床生化、血凝和肝纤维化指标，发现 S2~3 组血清球蛋白和层黏蛋白与肝组织纤维化密切相关，而且较其他指标更敏感，但其具体意义有待进一步阐明。

 

由于血清球蛋白和层黏蛋白能较敏感地反映肝组织纤维化情况，可以定期复查这些指标，若出现异常，及时行肝穿刺活检，可以达到早期发现及早期治疗的目的。

 

慢性 HBV 携带者的感染一免疫状态

 

1、血清感染状态 HBV 感染的自然过程，都经历 HBeAg 阳性和抗 HBe 阳性 2 个时期。急性乙型肝炎的 HBeAg 血症很短暂；而慢性 HBV 携带者的则可能漫长。免疫耐受期继以免疫反应期，发生血清抗 HBe 转换。慢性 HBV 感染血清抗 HBe 转换后进人又一个漫长的非活动性病毒携带期。包括：

 

（1）HBeAg 期：感染前期持续 HBeAg 抗原血症，婴幼儿期慢性 HBV 携带者的 HBeAg 检出率近年为 90%，随着年龄增长而逐渐低落。

 

（2）血清 HBe 转换期：随着年龄增长，免疫耐受性减弱，病毒清除渐多，血清 HBV DNA 水平逐年降低。HBV DNA 降低到一定水平，HBeAg 转为阴性。慢性 HBV 携带者的血清 HBe 转换都在亚临床进行，可能有低幅度的血清转氨酶波动，但常被漏检。

 

（3）抗 HBe 期：大多数抗 HBe 阳性的慢性 HBV 携带者已是感染的恢复期，病毒复制和炎症活动趋于静息，只是非活动的病毒携带，血清 HBV DNA 水平很低或不能检出。抗 HBe 的检出率随年龄增长而增高，在慢性 HBV 携带者中，抗 HBe 阳性例数超过 HBeAg 阳性例数。

 

2、肝内感染状态

 

（1）肝内病毒慢性 HBV 携带者的血清和肝组织的临床病毒学研究发现血清标志物并不能充分反映肝内病毒状态。肝内存在复制型病毒的个例中能检出 HBeAg 的不足 2/3；另一方面，抗 HBe 阳性的个例中肝内复制型病毒的检出率却可超过 1/3。抗 HBe 血清转换后，肝内病毒复制仍持续进行。

 

（2）肝内病毒抗原不同携带时期肝内抗原表达状态不同。免疫耐受的病毒高复制期存在大量 HBsAg 阳性肝细胞，可占肝细胞的半数以上，且多呈集落性分布。复制静息期肝内仍存在 HBsAg 阳性肝细胞，但数量较少且呈散在分布，同时 HbcAg 阴性，这是非活动性携带状态，是慢性 HBV 感染的恢复期。

 

（3）病毒整合不论病毒的复制水平和病变的活动程度，慢性 HBV 感染都有病毒整合。在 HBV 感染过程中病毒可与宿主染色体整合。整合中核心和聚合酶的基因可被破坏，整合的病毒 DNA 也被高度重排。

 

3、免疫状态 

 

慢性 HBV 携带者始于婴幼儿期，对 HBV 感染产生出免疫耐受性。慢性 HBV 携带者的 Th 细胞亚型以 Th2 占优势，促使 B 细胞发育，辅助 B 细胞产生抗体，扩大体液免疫应答，常有很高滴度的抗 HBc。然而对于 HBsAg，Th 细胞却缺乏抗 HBs 应答。

 

尽管慢性 HBV 携带者肝功能在正常范围，HBeAg 阳性与 HBeAg 阴性 HBV 携带者外周血 CD4+CD25+Treg 细胞比例不同，提示 HBeAg 阳性与 HBeAg 阴性 HBV 携带者处于不同的免疫状态。

 

慢性 HBV 携带者的病变进展和转归

 

1、病变活动慢性 HBV 携带者系在免疫耐受期，在漫长的感染期中经亚临床活动（慢性、无症状）后，多数逐渐清除病毒而缓慢恢复；少数携带者肝炎活动，病变持续发展。

 

（1）慢性肝炎 2008 年流行病学调查结果显示，我国 HBV 携带率为 7.18%，目前约有慢性 HBV 携带者 9300 万人，慢性乙型肝炎患者 1 900 万人，据此推算慢性 HBV 携带者中可能约有 20% 在病毒携带的不同时期发生肝炎，而亚临床肝炎远比临床慢性肝炎要多。

 

（2）肝硬化和 HCC 肝硬化和 HCC 大多是在炎症坏死的基础上肝细胞过度再生而导致的，炎症坏死是其发生的必要条件。但不少慢性 HBV 携带者存在亚临床肝炎，轻度炎症坏死持续多年后也能发生肝硬化和 HCC，其病理变化在慢性 HBV 携带者的基础上隐匿发生。

 

我国的慢性 HBV 携带者绝大多数来自婴幼儿期的 HBV 感染，经过慢性肝炎病程，其中约 1/4 最终将发展为肝硬化和 HCC；很少数不经过慢性肝炎病程，也发生了肝硬化和 HCC，这是罕见的远期结果。我国慢性 HBV 携带者约占世界的一半，为 HCC 的高发地区。

 

对 HBsAg 阳性慢性 HBV 携带者长期的随访结果发现，病毒水平的高低与疾病的最终转归相关，血清病毒载量高者肝硬化和 HCC 累计发病率高于病毒载量低者。小儿中普遍开展乙肝疫苗免疫可望极大减少慢性 HBV 携带者，也极大降低 HCC 的发病率。

 

2、慢性携带状态的转归

 

（1）复制病毒的清除 (1) 无炎症清除：肝内 HBV 特异的细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 数量虽少但比例高，在无肝炎活动的情况下也能抑制病毒复制。这可能是绝大多数慢性 HBV 携带者清除复制病毒的主要机制。(2)亚临床活动：肝内 HBV 特异的 CTL 识别感染肝细胞后，吸引循环中的非特异 T 细胞扩增，并进入肝内诱导炎症。

亚临床炎症活动大多较隐蔽，抗 HBe 血清转换可经过 1-2 年的过程，肝内轻微的炎症坏死可以不引起血清转氨酶增高，潜在的炎症活动逐渐清除了病毒。(3) 清除过程：慢性 HBV 携带者均有整合型病毒，不受宿主免疫干预，随感染肝细胞的衰亡才能消失。相当数量的抗 HBe 阳性慢性 HBV 携带者仍有低水平的病毒复制，更新的肝细胞中仍有整合的 HBV。

 

（2）静息期携带 慢性 HBV 携带者恢复是指血清 HBe 转换后逐渐进入稳定的病毒静止期．在慢性 HBV 携带者群体中占很大的比率，但至携带状态结束尚需多年的过程。

 

（3）病毒基因携带 慢性 HBV 携带者最终 HBsAg 消失，血清 HBV DNA - 般也不能检出，但 1/3 的个例在相当长的时期内肝内仍可检出很低水平的 HBV DNA。肝内携带的病毒为整合病毒，可能只表达很少量的 HBsAg 而不能检出。游离病毒主要是共价闭合环状 DNA(cccDNA)，只能极微量复制，其血清水平在检测限以下。

 

慢性 HBV 携带者甲胎蛋白、HBV-DNA 间的关系

 

甲胎蛋 H(AFP) 是胚胎血浆中的一种主要蛋白，分子量为 68kDa，是一条含有 591 个氨基酸残基的单肽链，基因位于第 4 对染色体 q 臂 11-22 区，由 15 个外显子和 14 个内含子组成。AFP 属于白蛋白样蛋白家族，这个家族还包括维生素 D 结合性蛋白 (DBP)、α一白蛋白和血浆白蛋白，其中 AFP 和 DBP 为糖蛋白。

 

这些蛋白高度同源，具有相似的分子量 (65-70kDa)。这些蛋白的编码基因都已在基因组上定位，具有很复杂的交互调节机制。AFP 在胚胎期由卵黄囊和肝脏实质细胞产生。妊娠 12 周左右卵黄囊退化，胎肝则成为合成 AFP 的主要场所。胎儿循环中 AFP 浓度很高，但在出生后不久就急剧下降，到产后第 2 个月末仅能测出极微量 AFP，几乎完全被血清白蛋白取代。

 

在个体发育时 AFP 是介于干细胞和成熟肝细胞之间的中间细胞产生的，主要在肝细胞粗面内质网核糖颗粒合成，其生成量与肝脏再生时分裂细胞数有关。病毒性肝炎、肝硬化患者 AFP 常有不同程度的升高，但其水平常 < 300υg/L，大部分患者HBV DNA 拷贝数与 AFP 含量相关性较弱。有研究发现，肝组织病变程度加重时，血清 AFP 呈逐渐升高，中度肝组织病变者的 AFP 水平均较正常者和轻度病变者增高，均有统计学差异，然而血清 AFP 高于正常者仅占 14.4%，因此提示血清 AFP 仅可作为评价慢性 HBV 携带者肝组织病变程度的参考指标。

 

慢性 HBV 携带者的治疗

 

慢性 HBV 携带者是群体中的重要传染源，应该建立保健档案，定期进行随访观察。保健档案的内容包括主要症状、肝脾大小、蜘蛛痣、血清乙肝三系、ALT 及白／球蛋白比例等，一般可 3 个月采血复查一次，30 岁以上者应检查 AFP。

 

随着对 HBV 感染史认识的深化，抗病毒治疗在慢性乙型肝炎中的治疗地位已得到确立，但无论是干扰素，或核苷（酸）类似物，其适应证均为伴有血清转氨酶升高的慢性乙型肝炎，对转氨酶持续正常的 HBV 感染病例的处理，目前尚无一致看法。

 

对于血清转氨酶正常、病毒复制不活跃及纤维化指标正常的慢性 HBV 携带者，应将肝穿刺活检作为判断肝炎活动性和是否抗病毒治疗的主要依据。

 

问题和展望

 

综合目前慢性 HBV 携带者的研究状况，存在如下一些问题：

 

1、慢性 HBV 携带者的治疗缺乏统一规范，大部分疗法缺乏循证医学研究证据，且对疗效的评价缺少科学性，对慢性 HBV 携带者的治疗应开展大样本多中心的随机对照研究，以探索可靠的治疗药物。

 

2、慢性 HBV 携带者的心理问题应该受到普遍重视，应注意改善患者焦虑、不适等心理状态。(3) 如何合理而适当管理慢性 HBV 携带者已不仅是医学问题，而且是重要的社会问题，应该更加关注慢性 HBV 携带者的生活质量。

 

文章摘自《浙江医学》2014 年第 36 卷第 8 期 P724-727

 

文章作者：曹天高 盛吉芳