依赖NAD+蛋白的脱乙酰酶SIRT1经证实可调节肝脏脂肪平衡。GLP-1及其类似物如艾塞那肽可减轻肝细胞脂肪变，具体机制未明。为此，来自中山大学第三附属医院内分泌科的翁建平教授及其团队进行了一项试验来探究SIRT1在艾塞那肽减缓肝细胞脂肪变的作用及机制，其研究结果发表在2014年63期diabetes杂志。

 

该研究分别对雄性SIRT1+/-小鼠和同窝野生型小鼠进行12周高脂饮食处理，按是否予8周艾塞那肽治疗（生理盐水对照）分组，并设空白对照，共五组。结果显示野生型组中，艾塞那肽治疗后肝重、空腹血糖、血脂等指标改善明显，炎症因子TNF-α、F4/80和MCP-1的mRNA含量下降明显（P＜0.05），而SIRT1+/-小鼠两组无差别。

 

野生型组中，艾塞那肽治疗后镜下鼠肝组织脂质沉积逆转。SIRT、pAMPK及其酶底物ACC的表达同步上升（P＜0.05），产脂蛋白SREBP-1c及其基因PNPLA3的表达抑制，与SIRT激动剂白藜芦醇效应相同。敲除SIRT1基因后，抑制作用消失。另外，脂代谢调控指标NAD+、NAD+/NADH的升高与艾塞那肽呈剂量依赖性（P＜0.05），以上结果在SIRT1+/-组均不出现。

 

研究结果证实，SIRT1通过激活AMPK通路和抑制SREBP-1c，调节GLP-1受体激动剂艾塞那肽减缓肝脂肪变的作用，同时艾塞那肽也需SIRT1辅助来减轻肝脏炎症反应。该项研究首次认识到GLP-1受体激动剂是治疗非酒精性脂肪肝（NAFLD），特别是合并2型糖尿病的潜在药物，SIRT1或可作为NAFLD的治疗新靶点。