原发性胆汁性肝硬化 (PBC) 是一种自身免疫性肝病，与胆汁淤积有关，依据最新的美国和欧洲的指南，高碱性磷酸酶 (ALP) 和抗线粒体抗体 (AMA) 阳性即可诊断 PBC，这使 PBC 的早期诊断率明显提高。

 

熊去氧胆酸 (UCDA) 作为唯一批准治疗 PBC 的药物被广泛应用，然而有多达 40% 的 PBC 患者对 UDCA 治疗反应不良，而且这类患者的肝移植生存率明显低于 UDCA 治疗反应良好的患者。

 

奥贝胆酸 (OCA) 是一种半合成的初级胆汁酸鹅去氧胆酸的类似物，能够选择性激活胆汁酸核受体 FXR。临床前和临床研究提示，OCA 具有较好的抗胆汁淤积、抗炎症和抗纤维化的作用。

 

为了评估 OCA 用于治疗 UDCA 治疗反应不良 PBC 患者的安全性和有效性，以英国伯明翰大学肝病中心的 Hirschfield 博士为首的多国学者共同完成了一项研究，提示 OCA 用于 UDCA 治疗反应不好的 PBC 患者治疗有效，文章发表在最近的 Gastroenterology 上。

 

这是一个随机双盲对照临床试验，受试者为 165 例确诊并 UDCA 治疗 6 个月以上的 PBC 患者 (95% 为女性)，试验治疗前 ALP 水平仍 1.5-10 倍于正常上限。受试者被随机分为 4 个组，3 个 OCA 治疗组分别为 10mg 组、25mg 组和 50mg 组，以及安慰剂组，每日顿服时间为 3 个月，整个过程所有受试者同时继续服用常规治疗剂量的 UDCA。

 

通过记录受试者 ALP 等血生化治疗前后的变化以及安全性评估，82% 的受试者完成了试验结果显示，OCA 治疗组在疗效上均明显优于安慰剂组。

 

结果显示，OCA 治疗组能够显著减少受试者 ALP 水平 (P＜0.0001，图 1)，OCA 治疗组受试者 ALP 水平与治疗前相比平均下降了 21%-25%，而安慰剂组仅下降了 3%。69%(68/99) 的 OCA 治疗组受试者 ALP 水平下降了 20% 以上，而安慰剂组仅有 8%(3/37，图 2)。

 

 

图 1.ALP 水平治疗前后，OCA 治疗组明显减少 ((3 个 OCA 治疗组 vs 安慰剂组，P＜0.0001)。

 

 

图 2. 受试者中 ALP 的下降比例。

 

OCA 治疗组受试者谷氨酰转肽酶 (GGT) 水平与治疗前相比平均下降了 48%-63%，而安慰剂组下降幅度仅为 7%。谷丙转氨酶 (ALT) 水平 OCA 治疗组受试者平均下降 21%-35%，安慰剂组无下降。

 

尽管受试者结合胆红素水平在治疗前处于正常范围，OCA 治疗组治疗后的结合胆红素水平中位值较之前是降低的，而安慰剂组却有小幅增高。而且，OCA 治疗组 C 反应蛋白和 IgM 水平也较治疗前明显降低。

 

试验中主要的不良反应为瘙痒，10mg 组、25mg 组和 50mg 组瘙痒的发生率分别为 47%(无显著差异)、87% 和 80%(P＜0.006)，与安慰剂 50% 相比。重度的瘙痒在 3 个治疗组的比例依次为 16%(6/38)、24%(9/37)、37%(15/41，图 3)。

 

 

图 3. 受试者瘙痒严重程度 (轻度、中度、重度) 及所占比例。

 

研究人员还继续进行了一项非盲的扩展试验阶段，涉及 78 例 PBC 患者 (根据治疗反应和瘙痒调整剂量)，其中 61 例完成了第一年的试验内容，结果显示，ALP 平均水平经一年治疗后与治疗前 285±15U/L 相比，持续下降至 202±11U/L。

 

数据显示在扩展试验阶段重度瘙痒的发生率较低 (图 4)，尽管有 87%(68/78) 患者出现不同程度的瘙痒，仅有 13%(10/78)的人因瘙痒放弃了 OCA 治疗。

 

 

图 4. 非盲扩展试验阶段患者瘙痒严重程度及所占比例。

 

结果提示，与安慰剂相比 OCA，这种 FXR 激动剂能够显著降低 UDCA 治疗反应不好 PBC 患者的 ALP、GGT 和 ALT 水平，剂量范围 10-50mg 均是有效的。

 

已知 UDCA 治疗 PBC 的有效剂量很大 (13-15mg/kg/day)，因此 UDCA 是胆汁酸主导成分大于 60%，而对比 OCA，研究最后 OCA 仅组成 2% 的胆汁酸成分，发挥作用的有效浓度约只需 UDCA 的百分之一。OCA 单药治疗 PBC 的疗效之前已经通过一个单独的试验得到肯定，不存在与 UDCA 的协同机制，疗效与 UDCA 剂量无关。

 

在整个 OCA 剂量 5 倍的范围里并没有观察到明显的结果差异 (图 1)，提示试验中剂量范围是过高的。瘙痒是最常见的不良反应，并且具有明显的剂量相关性。

 

不良反应瘙痒的发生率和程度在 OCA10mg 剂量组最低，鉴于有效性和耐受性的平衡，研究人员建议 OCA 每日剂量 10mg 容易更好的耐受，但是关于剂量范围的评估还需要进一步研究。

 

考虑 OCA 引起的血生化治疗反应在 12 个月的非盲扩展试验中持续存在，研究人员仍在努力对 OCA 长期使用的安全性和有效性进行评估，OCA 有望成为 PBC 的新治疗药物。