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文献进展

治疗非酒精性脂肪肝:奥贝胆酸前景佳
源自:丁香园


近年来,非酒精性脂肪肝(NAFLD)的流行率在全球呈升高趋势,正在成为最常见的慢性肝病。NAFLD 患者全因死亡率、肝病相关死亡率、肝细胞癌发生率均升高。然而,目前 FDA 还没有批准任何一种用于治疗 NAFLD 的药物。
 
胆汁酸衍生物—6- 乙基鹅去氧胆酸(obeticholic acid,奥贝胆酸)为法尼酯 X 核受体(FXR)的潜在激动剂,在脂肪肝动物模型中能够减少肝脏脂肪和纤维化,应用前景良好。
 
对此,来自美国圣路易斯大学胃肠病学和肝病学部的 Brent 教授及其团队进行了一项多中心、随机、安慰剂对照试验 FLINT,以评价奥贝胆酸对非肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的疗效,结果发表在近期的 The Lancet 上。
 
由于缺乏奥贝胆酸用于 NASH 患者的有效性和安全性数据,研究还设计了期中分析,在 24 周时评价谷丙转氨酶水平,以避免药物无效时,患者接受无谓的肝活检及药物暴露。研究最终达到预先设计的期中标准,并按计划完成,且由于部分患者完成终点肝活检后,奥贝胆酸组已表现出明显优越性,最后 64 位患者未行终点肝活检。
 
研究发现
 
1. 奥贝胆酸治疗组有更多患者获得肝组织学改善,也有更多的患者获得纤维化、肝细胞气球样变、脂肪变性和小叶炎症的改善,其 NAFLD 活动性评分的变化也较对照组明显。
 
2. 奥贝胆酸组患者在治疗期间丙氨酸转氨酶、门冬氨酸转氨酶及γ- 谷氨酰转肽酶水平下降,低于安慰剂对照组,但碱性磷酸酶水平升高。然而,停止治疗 24 周后,这些肝酶水平在两组间不再有差异。
 
3. 与安慰剂对照相比,奥贝胆酸治疗带来体重的下降,收缩压的轻度下降。同时还有血清胰岛素水平的升高、HOMA 指数的增加,意味着奥贝胆酸治疗组出现更明显的胰岛素抵抗。同样,停止治疗后,体重和 HOMA 指数又向基线恢复。
 
4. 此外,相比于安慰剂对照,奥贝胆酸治疗组患者的总胆固醇和低密度脂蛋白水平更高,而高密度脂蛋白下降。部分患者接受了血脂干预,甚至因此提前停药。
 
5. 奥贝胆酸总体耐受良好,临床不良事件多为轻、中度,奥贝胆酸治疗组报告瘙痒的比例明显增加,程度也更加严重。
 
该研究表明,奥贝胆酸治疗可使 NASH 患者在生化及组织学多个方面获益,或对阻止疾病向肝硬化进展发挥一定作用。然而,奥贝胆酸治疗并未带来组织学上从诊断到不诊断 NASH 的“质变”,其长期获益还需要进一步研究来评价。
 
奥贝胆酸治疗引起的瘙痒增加,但鲜有因此导致停药。然而治疗引起的胆固醇升高及胰岛素抵抗,或增加动脉粥样硬化风险,进而导致心血管事件,长期安全性成为最大的顾虑,尚需要进一步研究加以明确。