非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外过量饮酒和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的临床综合征。疾病谱包括单纯性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌（HCC），胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切。随着肥胖和糖尿病患者的增多，NAFLD已成为西方发达国家慢性肝病和肝酶异常的首要病因并呈现全球化和低龄化发病趋势，在我国亦已成为仅次于慢性病毒性肝炎的第二大肝病。NAFLD除导致肝病残疾和死亡外，还促进糖尿病和动脉硬化的发病，对人类健康和社会发展构成严重威胁。

　　鉴于NAFLD的主要死因为代谢综合征相关肿瘤和动脉硬化性血管事件，而肝病残疾和死亡几乎仅见于NASH并发肝硬化者。为此，NAFLD治疗的首要目标为控制代谢紊乱，防治糖尿病和心脑血管事件；次要目标为逆转肝脂肪变，减少胆囊炎和胆结石的发生；附加要求为防治NASH，阻止肝病进展，减少肝硬化和HCC的发生。治疗措施包括（1）健康宣教提高认识，旨在改变不良生活方式；（2）纠正潜在的危险因素，控制体重/减少腰围、降低血糖和血压、调整血脂；（3）减少或避免“二次打击”，必要时应用保肝药物防治脂肪性肝炎；（4）肝移植治疗NASH相关终末期肝病，但仍需加强代谢紊乱的控制。表1。

　　改变生活方式

 

　　调整饮食：减少单糖和饱和脂肪摄入，适当增加复合糖类、膳食纤维和不饱和脂肪的摄入（糖尿病饮食或“健康心脏食谱”）

 

　　减少腰围和适度降低体重

 

　　中等量的有氧运动 （每天至少20分钟）

 

　　持之以恒避免体重反弹

 

　　保肝药物

 

　　不推荐常规用于NAFLD的治疗，建议用于NASH或伴有肝酶异常的NAFLD患者的辅助治疗

 

　　治疗代谢综合征

 

　　如果临床需要可考虑用相关药物减肥、降脂、降压、抗凝、改善胰岛素抵抗和控制血糖

 

　　减肥手术

 

　　用于重度肥胖或顽固性肥胖患者

　　目前还没有疗效确定的治疗NAFLD药物，为此最有效的方法只能是改善生活方式，但这对患者来说很难长期坚持。鉴于肥胖（特别是腹型肥胖）及其相关糖脂代谢紊乱与NAFLD关系密切，通过节制饮食和增加运动等措施改变生活方式旨在达到一定程度的体重下降，以及治疗并存的肥胖症、血脂紊乱和糖尿病，现已被公认为是治疗NAFLD的一线措施和最为重要的治疗方法。与药物治疗相比，患者通常并不重视改变生活方式的治疗价值。

　　流行病学调查显示，肥胖治疗试验的损耗偏倚高达20%～50%。

　　尽管通常推荐NAFLD患者接受低热量及低饱和脂肪酸饮食，但是至今尚不清楚膳食脂肪组成的改变对NAFLD患者肝组织学损伤有何影响。目前亦很少有实验研究涉及此领域，为此现有NAFLD患者的饮食方案并无动物实验结果支持。在缺乏相关证据情况下，推荐NAFLD患者接受糖尿病饮食或“健康心脏食谱”似应谨慎。现有的饮食干预措施包括控制总的热量摄入，膳食脂肪以不饱和脂肪酸为主并限制饱和脂肪酸摄入，碳水化合物以慢吸收的复合糖类和纤维素为主并限制摄入快吸收的碳水化合物 （高糖指数）。

　　体育锻炼（有氧运动）对胰岛素抵抗和代谢综合征及其相关组分（肥胖、血脂紊乱、糖尿病）均有益处，而所有这些均是NAFLD的危险因素。体育锻炼，在避免肌肉萎缩的前提下，通过选择性减少内脏脂肪而降低体重。锻炼对胰岛素抵抗的改善作用独立于BMI的下降，进而通过减少外周脂肪分解而影响脂肪肝的形成，抑制肝脏脂质合成和剌激脂肪酸氧化。众多研究显示，多数NAFLD患者只要有一定程度的体重下降往往就伴有肝脏生化指标和超声影像学改善，然而体重下降对肝组织学改变的影响鲜见报道，尽管节制饮食、增加运动以及纠正不良行为似乎可改善NAFLD患者的胰岛素敏感性和肝脏病变。

　　根据NASH的发病机制筛选有效防治NASH的药物是当前研究的热点，胰岛素增敏剂、抗氧化剂和抗炎治疗以及有可能减少肝脏脂质含量的药物在NASH防治中的作用及安全性引人关注。

　　包括二甲双胍（改善肝脏胰岛素抵抗）、噻唑烷二酮（改善外周胰岛素抵抗）以及α-糖苷酶抑制剂（降低餐后血糖，用之治疗NAFLD的研究相对较少）。

　　多项非对照的临床试验显示，二甲双胍可显著降低NAFLD患者血清ALT水平。然而，很少有研究观察其对肝组织学的改善作用。最近一项开放的有前后肝活检资料的随机对照试验显示，与基线水平相比，二甲双胍组部分病例肝脂肪变、炎症坏死及纤维化程度显著改善；但是二甲双胍组与维生素E组、安慰剂组在肝组织学改善方面均无显著差异。另有研究报道，24例接受二甲双胍治疗的NASH患者肝组织学改善率接近50%，所有肝组织学改善

　　者均伴有体重下降，提示二甲双胍对NASH的疗效至少部分来自其副作用（胃肠道反应）和辅助减肥。

　　噻唑烷二酮（皮格列酮和罗格列酮）是过氧化酶增殖物激活受体（PPAR）γ的激动剂，主要通过作用于前脂细胞而改善胰岛素抵抗。现有的多项小型开放试验表明，噻唑烷二酮改善NASH患者血清转氨酶和肝组织学的结果令人鼓舞。最近一项为期6月的随机双盲安慰剂对照试验显示，皮格列酮能改善55例合并糖耐量异常的NAFLD患者的胰岛素敏感性及血糖水平；并且治疗组比对照组更多的出现肝脂肪变（65%对38%）和炎症坏死（85%对38%）的改善，但是两组之间肝纤维化改善（46%对33%）没有显著差异。延长疗程能否观察到抗肝纤维化效果有待进一步研究。一项随机双盲安慰剂对照试验以摘要形式报道，罗格列酮治疗NASH的有效率接近50%，作用机制为改善胰岛素抵抗。该类药物的缺点为增加体重（治疗一年体重可增加4%）和潜在的增加心血管疾病危险性，以及治疗费用较贵。为此，在推荐噻唑烷二酮用于NASH常规治疗之前，需认真考虑治疗费用、长期治疗的效果以及其他不良事件。

　　这类治疗包括抗氧化剂（维生素E和/或维生素C，谷胱甘肽前体β-甜菜碱，普罗布考、静脉放血疗法以去除铁的不良影响），针对TNF-α的抗炎药物（已酮可可碱、依那西普、英夫利昔单抗、反应停、misoprostil），以及益生元和益生菌（预防肠道细菌过度生长，从而减少肠道内源性乙醇和内毒素的产生及其相关肝脏氧应激和炎症损伤）。此外，亦有研究探讨非特异性保肝药物（熊去氧胆酸）和Pancaspase 抑制剂（预防凋亡）等对NASH的疗效。

　　尽管许多小型开放试验显示这些药物可使血清ALT水平下降，甚至使肝组织学损伤减轻，然而至今尚无大样本长疗程的有安慰剂对照的随机试验证实某药对有NASH有肯定的疗效。一项有组织学证实的包括166例NAFLD患者的随机安慰剂对照试验显示，为期2年的熊去氧胆酸治疗在改善生化指标和组织学方面并不优于安慰剂组。另一项有关甜菜碱的大型对照试验亦显示药物疗效并不优于安慰剂。

　　鉴于目前针对NASH患者肝脏损伤的保肝药物治疗效果有限，针对其并存疾病的治疗（包括药物治疗）就显得非常重要。多数NAFLD患者根据其基础疾病常需使用减肥药、降糖药、降压药（首选血管紧张素转化酶抑制剂）、抗凝药、以及降脂药；另一方面，NAFLD患者往往存在血清转氨酶异常和肝脏损伤，其对某些药物的处理能力下降，药源性肝脏损害和肝功能衰竭的发生率有可能增加。为此临床医生常因患者肝酶增高而不敢使用他汀类药物降低血清低密度脂蛋白胆固醇。事实上，肝酶异常和肝功能不全并不是一回事，肝酶增高者使用标准剂量的他汀并不增加其肝脏毒性，他汀治疗中出现的肝功能异常通常是一过性无症状性孤立性转氨酶增高，并不代表存在他汀相关的显著肝脏损伤，他汀相关肝功能衰竭的发生率仅1/1000000左右。为此他汀可安全用于NAFLD和NASH患者血脂紊乱的长期治疗且无需加强肝酶监测，他汀治疗中即使出现无症状性孤立性转氨酶轻度增加（小于120 U/L）亦无需减量和停药，但最好同时加用水飞蓟素等药物保肝。

　　对于严重肥胖症患者，减肥手术是最为安全有效的治疗措施。减肥手术可显著减轻体重，进而改善糖脂代谢紊乱及其相关并发症。早期开展的空-回肠短路手术因使体重在短期内急剧下降导致肝脏炎症和纤维化加剧，现已不再应用。目前开展的胃成形术等减肥手术可使体重缓慢下降且不易导致营养不良及其相关并发症，合并NASH的患者在减肥手术后其肝脂肪变和炎症甚至纤维化程度显著改善。此外，减肥手术还可减轻和缓解肥胖相关的糖尿病、高血压、血脂紊乱、睡眠呼吸暂停综合征、胃食管返流症、退行性关节病变、静脉停滞、脑假瘤、尿失禁和不妊症等合并症。毫无疑问这些有希望的减肥手术将会更多地用于减肥药物治疗无效的重度肥胖症患者的处理。

　　治疗NAFLD前需对患者的肝脏和全身病变作全面评估：（1）是否存在相关危险因素，能否证实NAFLD诊断，是否同时合并其他肝病；（2）是SFL抑或NASH？，能否判断肝脂肪变以及炎症和纤维化程度；（3）代谢综合征累及的其他器官的病变状态；（4）详细了解家族史、环境因素、生活方式、服药史、医患之间配合等方面资料。

　　NAFLD的治疗效果及安全性应综合评估，具体指标包括：（1）临床症状积分，原发疾病和肝病相关症状以及生活质量；（2）人体学指标，BMI、腰围、血压、肝脾大小；（3）临床事件，肝病和代谢综合征相关事件的发生率及死亡率；（4）实验室指标，血脂、血糖、肝功能，以及反映胰岛素抵抗、氧应激/脂质过氧化、炎症、纤维化的血清学标记物；（4）影像学改变，肝脾大小以及肝脂肪变程度；（5）肝活检，客观评估治疗前后肝组织病理学改变。总之NAFLD的疗效评估不能仅仅限于肝酶和肝脏脂肪沉积是否好转，而更应看重糖脂代谢紊乱和心脑血管事件的防治。除需在药物治疗期间进行评估外，对于仅需改变生活方式等非药物治疗者亦需坚持长期随访（表2）。

　　每半年一次

 

　　人体学指标（体重、腰围、血压，计算BMI）

 

　　肝功能酶学指标（ALT、AST、GGT、ALP）

 

　　血脂全套（包括甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇）

 

　　空腹血糖，如果FBG>5.6mmol/L则作糖耐量试验

 

　　每年一次

 

　　肝脏和腹部内脏B超

 

　　心电图

　　眼底镜评估动脉硬化程度，必要时作颈动脉超声波检查